動脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子及調(diào)控機(jī)制研究
動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是全球心血管疾病死亡的主要原因。單核細(xì)胞活化和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞滲入血管壁是動脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)。然而，這些過程背后的機(jī)制仍不清楚。上海市第六人民醫(yī)院胡承、嚴(yán)婧團(tuán)隊(duì)與華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院程翔團(tuán)隊(duì)合作在PNAS（IF 9.1）上發(fā)表了題為“Myeloid GPSM1 regulates atherosclerosis progression by governing monocyte and macrophage activation and chemotaxis”的研究論文。本研究結(jié)果表明，GPSM1是動脈粥樣硬化發(fā)展的調(diào)節(jié)因子，靶向GPSM1可能是一種有前途的抗動脈粥樣硬化治療方法。
· 維真助力 - AAV-PCSK9·
注射方式：尾靜脈注射
注射劑量：2×10^11particles
造模方法：喂食西方飲食(D12108C)16周
GPSM1缺失減輕了AAV-PCSK9誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化
研究結(jié)果
1、髓系特異性GPSM1表達(dá)與動脈粥樣硬化發(fā)病密切相關(guān)
作者發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中GPSM1水平的增加，GPSM1可能參與了動脈粥樣硬化的形成。接下來，探究了髓系GPSM1在動脈粥樣硬化形成中的作用。作者構(gòu)建了Apoe−/−背景的髓系GPSM1特異性敲除小鼠GPSM1LKOApoe−/−，并喂食WD16周。結(jié)果表明，相比于對照，GPSM1缺失抑制了小鼠主動脈的動脈粥樣硬化病變；此外，GPSM1LKOApoe−/−小鼠顯示出較少的巨噬細(xì)胞，表明髓系GPSM1缺失抑制了單核細(xì)胞的滲透能力。此外接受 AAV-PCSK9 注射的髓 GPSM1缺失小鼠表現(xiàn)出與Apoe−/− 背景小鼠相似的抗動脈粥樣硬化和抗炎表型。表明髓系GPSM1缺失在預(yù)防動脈粥樣硬化中的重要作用。反之，GPSM1過表達(dá)則加劇了動脈粥樣硬化進(jìn)展。
圖1. 髓系特異性GPSM1缺失可保護(hù)保護(hù)小鼠免受動脈粥樣硬化
2、髓系GPSM1缺乏抑制單核細(xì)胞活化和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞募集、趨化和黏附
作者進(jìn)一步探究了體內(nèi)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化活性，主動脈根部切片分析顯示，與對照組相比，GPSM1LKOApoe−/−小鼠來源的單核細(xì)胞對動脈粥樣硬化斑塊的募集顯著減少；流式細(xì)胞儀分析表明，GPSM1缺失抑制了單核細(xì)胞對動脈的趨化作用。接下來，驗(yàn)證了GPSM1在體外對巨噬細(xì)胞趨化的誘導(dǎo)作用，發(fā)現(xiàn)缺乏GPSM1的THP-1細(xì)胞對CCL2的趨化活性顯著降低。與野生型巨噬細(xì)胞相比，GPSM1缺乏的巨噬細(xì)胞的遷移能力較差。進(jìn)一步探究GPSM1在單核細(xì)胞黏附中的作用，發(fā)現(xiàn)GPSM1缺乏使HAECs的單核細(xì)胞黏附數(shù)量顯著減少，提示GPSM1對HAECs的趨化功能和黏附功能均有調(diào)節(jié)作用。這些結(jié)果提示髓系GPSM1缺失對動脈粥樣硬化的保護(hù)作用，可能是降低了單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞聚集到動脈粥樣硬化斑塊。機(jī)制研究表明，GPSM1缺失通過cAMP/PKA/KLF4/PMP22軸以下調(diào)下游的p38/ERK MAPK通路，進(jìn)而調(diào)控動脈粥樣硬化進(jìn)展。
圖2. 髓系GPSM1缺乏抑制單核細(xì)胞活化和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞募集、趨化和黏附
3、抑制GPSM1功能可延緩動脈粥樣硬化的形成
作者先前研究發(fā)現(xiàn)小分子化合物AN-465/42243987能夠?qū)笹PSM1在巨噬細(xì)胞中的促炎功能，在此驗(yàn)證GPSM1抑制劑是否可以治療動脈粥樣硬化的形成。與對照組相比，AN-465/42243987治療顯著減少了主動脈正面和主動脈根部的動脈粥樣硬化斑塊面積。與斑塊穩(wěn)定性改善一致，Masson三色染色顯示治療組病灶中膠原含量增加。此外，主動脈根部病變中CD68的免疫熒光染色顯示，AN-465/42243987組斑塊中CD68+巨噬細(xì)胞的浸潤比對照組少。這些數(shù)據(jù)表明，小分子化合物AN-465/42243987可以通過減少巨噬細(xì)胞的滲透和增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性來延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展，提示其對動脈粥樣硬化具有潛在的治療作用。
圖3. 抑制GPSM1功能可預(yù)防動脈粥樣硬化的形成
結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)GPSM1通過控制單核細(xì)胞活化、巨噬細(xì)胞募集和黏附，是動脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。GPSM1通過cAMP/PKA/KLF4軸調(diào)節(jié)PMP22和下游的MAPK途徑，進(jìn)而調(diào)控動脈粥樣硬化進(jìn)展，這些發(fā)現(xiàn)確立了GPSM1-PMP22軸是動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并突出了其在動脈粥樣硬化管理中的治療潛力。
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