肺癌化療耐藥性產(chǎn)生機(jī)制及解決途徑
研究背景
肺癌化療耐藥性的產(chǎn)生與增殖、轉(zhuǎn)移及干細(xì)胞性等多種惡性表型密切相關(guān)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)會(huì)導(dǎo)致肺癌的耐藥性，但相關(guān)機(jī)制尚不清楚。近期濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院杜靜團(tuán)隊(duì)聯(lián)合林茨大學(xué)Clemens A. Schmitt團(tuán)隊(duì)在CELLULAR & MOLECULAR BIOLOGY LETTERS (IF 10.2)上發(fā)表文章“lncRNA IGFL2‑AS1 mediates NSCLC chemoresistance via YBX1‑induced HSPA1A/RAP1 activation”，發(fā)現(xiàn)IGFL2-AS1/YBX1/HSPA1A軸在促進(jìn)NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）化療耐藥和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，為逆轉(zhuǎn)NSCLC耐藥提供了極具潛力的新型治療靶點(diǎn)。
· 維真助力 - 慢病毒和質(zhì)粒·
實(shí)驗(yàn)細(xì)胞：肺癌細(xì)胞A549和H520
慢病毒及質(zhì)粒產(chǎn)品：Lv-CMV-IGFL2-AS1、Lv-U6-shRNA-IGFL2-AS1；
CEBP-β、YBX1、shYBX1、HSPA1A和shHSPA1A質(zhì)粒
結(jié)果展示
1. IGFL2-AS1調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞性和耐藥性
作者發(fā)現(xiàn)IGFL2-AS1在耐藥肺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并與肺癌患者的生存率較差相關(guān)。通過(guò)基因功能獲得和喪失分析，評(píng)估IGFL2-AS1對(duì)肺癌的作用，發(fā)現(xiàn)在A549和H520中，IGFL2-AS1過(guò)表達(dá)顯著增加了肺癌細(xì)胞的增殖能力，并上調(diào)EMT相關(guān)標(biāo)記物。此外肺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)外源IGFL2-AS1促進(jìn)干細(xì)胞樣細(xì)胞增殖并上調(diào)干細(xì)胞特異性標(biāo)志物。CCK8檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，A549和H520細(xì)胞中IGFL2-AS1過(guò)表達(dá)顯著增加了DDP和5-FU的IC50值，但沒(méi)有增加吉非替尼和奧西替尼的IC50值，表明IGFL2-AS1表達(dá)與肺癌細(xì)胞的化療耐藥性呈正相關(guān)。相反IGFL2-AS1敲低則顯著抑制肺癌細(xì)胞的增殖，降低其遷移能力，并下調(diào)EMT相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，同時(shí)抑制肺腫瘤干細(xì)胞球的生長(zhǎng)，增加肺癌細(xì)胞對(duì)DDP和5-FU的敏感性。
圖1 IGFL2-AS1調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞性和耐藥性
2. IGFL2-AS1調(diào)節(jié)肺癌腫瘤的體內(nèi)增殖和藥物敏感性
作者將熒光素酶標(biāo)記的A549和IGFL2-AS1敲低A549皮下植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，然后給予DDP或5-FU，發(fā)現(xiàn)IGFL2-AS1敲低A549細(xì)胞相較于對(duì)照細(xì)胞對(duì)DDP或5-FU療法更敏感。腫瘤生長(zhǎng)曲線表明，敲低IGFL2-AS1可抑制腫瘤增殖，并顯著提高DDP和5-FU聯(lián)合治療的療效。腫瘤整體成像和重量定量證實(shí)了IGFL2-AS1作為肺癌刺激劑的功能，有助于耐藥性。病理染色證實(shí)IGFL2-AS1敲低會(huì)減少增殖和干性相關(guān)基因表達(dá)。作者還建立了肺轉(zhuǎn)移模型，以評(píng)估IGFL2-AS1對(duì)肺癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)IGFL2-AS1促進(jìn)A549轉(zhuǎn)移至肺和腦，但I(xiàn)GFL2-AS1敲低減少了遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。H＆E染色和肺部轉(zhuǎn)移灶的定量進(jìn)一步揭示了IGFL2-AS1對(duì)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的強(qiáng)烈調(diào)節(jié)作用。這些數(shù)據(jù)表明IGFL2-AS1在體內(nèi)促進(jìn)肺癌增殖、耐藥性和轉(zhuǎn)移，表明其在肺癌的發(fā)病和進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)IGFL2-AS1將YBX1招募到HSPA1A啟動(dòng)子上，促進(jìn)HSPA1A轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肺癌增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥性和干細(xì)胞性。
圖2 IGFL2-AS1調(diào)節(jié)肺癌腫瘤的體內(nèi)增殖和藥物敏感性
3. HSPA1A的藥理學(xué)抑制可恢復(fù)化療敏感性并減弱體內(nèi)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
由于HSPA1A是IGFL2-AS1/YBX1/HSPA1A軸的關(guān)鍵執(zhí)行子，作者在小鼠模型中通過(guò)單獨(dú)使用HSPA1A抑制劑（VER155008）以及HSPA1A抑制劑與化療藥物聯(lián)合使用的方式，驗(yàn)證HSPA1A的功能。發(fā)現(xiàn)VER155008增強(qiáng)了低劑量DDP對(duì)皮下腫瘤生長(zhǎng)的輕微抑制作用。腫瘤體積和重量證實(shí)，VER155008增強(qiáng)低劑量DDP和5-FU在皮下植入肺癌模型中的抗腫瘤功效。IHC染色表明，與單一療法或?qū)φ战M相比，VER155008和DDP或5-FU組合導(dǎo)致腫瘤增殖能力最低。單獨(dú)使用VER155008可減少遠(yuǎn)端器官的A549轉(zhuǎn)移，并進(jìn)一步增強(qiáng)DDP和5-FU的抗轉(zhuǎn)移功效。HE染色顯示VER155008單藥治療組的肺部轉(zhuǎn)移灶顯著減少，而聯(lián)合治療組則消除肺部轉(zhuǎn)移灶。這些結(jié)果表明HSPA1A抑制有效抑制肺轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)肺癌細(xì)胞對(duì)體內(nèi)化療藥物的敏感性。
圖3 HSPA1A藥理學(xué)抑制可恢復(fù)化療敏感性并減弱體內(nèi)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
實(shí)驗(yàn)結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)IGFL2-AS1/HSPA1A/RAP1軸在肺癌細(xì)胞中異常激活，并與不良預(yù)后相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了IGFL2-AS1/YBX1/HSPA1A軸在促進(jìn)NSCLC化療耐藥和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，表明靶向該軸可以克服肺癌的耐藥性并改善患者的預(yù)后。
- 肺癌化療耐藥性產(chǎn)生機(jī)制及解決途徑
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