從艾滋病毒到免疫疾病的新興靶標(biāo)：CCR5的結(jié)構(gòu)、受體功能及應(yīng)用
在人類(lèi)與疾病斗爭(zhēng)的漫長(zhǎng)歷史中，CCR5受體曾因艾滋病的出現(xiàn)而聲名大噪——它曾是HIV入侵細(xì)胞的“關(guān)鍵鑰匙”，也因此成為抗艾藥物的重要靶點(diǎn)。然而，它的故事遠(yuǎn)不止于此。從基因編輯嬰兒的倫理爭(zhēng)議，到癌癥免疫治療的新希望，CCR5正在免疫與炎癥疾病的廣闊舞臺(tái)上，展現(xiàn)其復(fù)雜而多面的生物學(xué)角色。
一、CCR5受體結(jié)構(gòu)
CC趨化因子受體5型（Chemokine receptor 5，CCR5）是一種主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體。它能特異性結(jié)合趨化因子，從而在免疫監(jiān)視和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，其配體包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。
CCR5受體由352個(gè)氨基酸殘基組成，分子量約為40.6kDa，其結(jié)構(gòu)包括胞外N末端、三個(gè)胞外環(huán)（EL1、EL2、EL3）、三個(gè)胞內(nèi)環(huán)（IL1、IL2、IL3）、7個(gè)跨膜α螺旋和胞內(nèi)C末端（如下圖所示）。
一、CCR5受體結(jié)構(gòu)
CC趨化因子受體5型（Chemokine receptor 5，CCR5）是一種主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體。它能特異性結(jié)合趨化因子，從而在免疫監(jiān)視和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，其配體包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。
CCR5受體由352個(gè)氨基酸殘基組成，分子量約為40.6kDa，其結(jié)構(gòu)包括胞外N末端、三個(gè)胞外環(huán)（EL1、EL2、EL3）、三個(gè)胞內(nèi)環(huán)（IL1、IL2、IL3）、7個(gè)跨膜α螺旋和胞內(nèi)C末端（如下圖所示）。
二、CCR5受體信號(hào)通路
由CKLF1/CCR5、CCL5/CCR5等信號(hào)軸介導(dǎo)的炎癥涉及MAPK、NF-κB、PI3K/Akt、mTOR、HIF-α及JAK-STAT多條關(guān)鍵信號(hào)通路。這些通路并非孤立運(yùn)作，而是相互關(guān)聯(lián)、協(xié)同作用，共同驅(qū)動(dòng)炎癥進(jìn)程。
MAPK信號(hào)通路（見(jiàn)下圖）：
趨化因子 (如CCL3, CKLF1) → 結(jié)合并激活 CCR5 → ERK磷酸化 → 激活 RAS-ERK-MEK 通路，該通路是MAPK信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵分支，這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)共同驅(qū)動(dòng)了CCR5介導(dǎo)的炎癥過(guò)程。
NF-κB信號(hào)通路（見(jiàn)下圖）：
趨化因子 (如CKLF1, CCL5) → 結(jié)合并激活 CCR5 → 觸發(fā) NF-κB 釋放與入核 → 啟動(dòng)炎癥基因轉(zhuǎn)錄
PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路（見(jiàn)下圖）：
CCR5 被激活 → 磷酸化并激活 Akt → 同時(shí)解除對(duì) mTOR 的抑制 → 協(xié)同驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝等下游效應(yīng)
三、CCR5受體功能與相關(guān)疾病
CCR5是免疫細(xì)胞表面一種關(guān)鍵的“導(dǎo)航信號(hào)接收器”，其主要功能在于引導(dǎo)免疫細(xì)胞定向遷移至炎癥或感染部位，并精準(zhǔn)調(diào)控炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。與此同時(shí)，它也是HIV病毒入侵細(xì)胞所必需的主要共受體，其基因功能缺失（如CCR5-Δ32突變）可導(dǎo)致對(duì)HIV感染的天然耐受。
基于這一雙重角色，CCR5不僅成為抗艾滋病藥物研發(fā)的經(jīng)典靶點(diǎn)，其異常激活或表達(dá)也廣泛參與多種疾病進(jìn)程。因此，CCR5已成為連接感染、腫瘤、自身免疫及神經(jīng)炎癥等多個(gè)疾病領(lǐng)域的樞紐靶點(diǎn)，其藥物研發(fā)也從單一的艾滋病治療，拓展至癌癥免疫聯(lián)合治療和炎癥性疾病干預(yù)等廣闊方向。
CCR5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病中的核心作用機(jī)制（如下圖）
CCR5是參與多種腦部疾病炎癥過(guò)程的關(guān)鍵因子，其機(jī)制貫穿中風(fēng)、阿爾茨海默�。ˋD）、帕金森�。≒D）、癲癇、抑郁癥和多發(fā)性硬化（MS）等疾病。針對(duì)其信號(hào)通路開(kāi)發(fā)靶向療法，有望為治療上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的干預(yù)策略。
CCR5在非神經(jīng)器官炎癥疾病中的作用機(jī)制（如下圖）
CCR5是心臟、肝臟、腸道等多個(gè)器官炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵共同介導(dǎo)因子。針對(duì)CCR5通路的靶向干預(yù)，有望為治療心肌損傷、肝炎和IBD等疾病提供新的治療策略。
四、CCR5受體相關(guān)藥物研發(fā)
針對(duì)CCR5受體的藥物研發(fā)，已經(jīng)從單一的艾滋病治療領(lǐng)域，擴(kuò)展至癌癥、肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等多個(gè)重要疾病方向。
馬拉韋羅 (Maraviroc)：
它是首個(gè)也是目前唯一獲批臨床使用的CCR5靶向藥。作為一種小分子拮抗劑，它通過(guò)“變形”CCR5受體來(lái)阻止HIV-1病毒侵入細(xì)胞。它專(zhuān)用于治療僅感染“R5嗜性”HIV病毒的患者，是CCR5靶向療法的基石。
Leronlimab (PRO 140)：
這是一種人源化單克隆抗體，與受體結(jié)合力強(qiáng)、作用持久。它不僅被用于長(zhǎng)效治療HIV感染的臨床試驗(yàn)，更在癌癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。例如，它正被研究用于三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌，旨在通過(guò)阻斷CCR5來(lái)改善腫瘤微環(huán)境、抑制轉(zhuǎn)移。
塞尼韋羅 (Cenicriviroc)：
作為一種口服小分子雙拮抗劑，它能同時(shí)抑制CCR2和CCR5這兩個(gè)密切相關(guān)的受體。研發(fā)重點(diǎn)并非艾滋病，而是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 等炎癥纖維化疾病，旨在從源頭抑制驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的炎癥信號(hào)。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
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參考文獻(xiàn)
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