為幫忙大家更快了解最新科研進(jìn)展，掌握科研熱點(diǎn)，擴(kuò)展科研思路，伯豪生物特此推出最新頂刊文獻(xiàn)速遞系列推文。本期是2025年12月最新頂刊發(fā)表的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組相關(guān)文獻(xiàn)集萃！

1 頂刊文獻(xiàn)一：Cell丨體外模擬人類胚胎著床

文章標(biāo)題：Modeling human embryo implantation in vitro
期刊：Cell（IF：42.5）
文章摘要：人類胚胎成功植入子宮內(nèi)膜是妊娠建立的關(guān)鍵步驟，然而這一過程具有高失敗率。以往的研究多依賴于動(dòng)物模型或二維細(xì)胞培養(yǎng)，但這些系統(tǒng)難以真實(shí)模擬人體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞互作與三維結(jié)構(gòu)。該研究構(gòu)建了一種名為“細(xì)胞工程化容受性子宮內(nèi)膜支架技術(shù)”（CREST）的三維體外模型。人類胚胎和囊胚植入子宮內(nèi)膜模型，實(shí)現(xiàn)植入后的特征，包括胎盤發(fā)育早期事件基礎(chǔ)的高級(jí)滋養(yǎng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)。第14天胚胎-子宮內(nèi)膜界面的單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示了胚胎和子宮內(nèi)膜之間預(yù)測(cè)的分子相互作用。破壞細(xì)胞外滋養(yǎng)層細(xì)胞和子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)相互作用，在滋養(yǎng)層細(xì)胞生長(zhǎng)過程中形成缺陷，證明了串?dāng)_過程對(duì)維持胚胎發(fā)生的重要性。這個(gè)平臺(tái)為研究人類胚胎植入的早期階段提供了機(jī)會(huì)。

2 頂刊文獻(xiàn)二：Cell丨肝臟對(duì)慢性代謝應(yīng)激的適應(yīng)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 

文章標(biāo)題：Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis
期刊：Cell（IF：42.5）
文章摘要：肝細(xì)胞具有代謝、合成和解毒作用，但慢性營(yíng)養(yǎng)失衡可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡并誘發(fā)代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）。盡管先前的研究發(fā)現(xiàn)了應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡驅(qū)動(dòng)因素，但慢性應(yīng)激對(duì)存活細(xì)胞的功能影響仍不清楚。該研究通過跨物種縱向單細(xì)胞多組學(xué)，發(fā)現(xiàn)持續(xù)的應(yīng)激驅(qū)動(dòng)非轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞的預(yù)后發(fā)育和癌癥相關(guān)程序，同時(shí)降低其成熟的功能特征。該研究確定并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證干擾肝細(xì)胞功能平衡的主要調(diào)節(jié)因子，在應(yīng)激下增加增殖，并直接引發(fā)未來的腫瘤發(fā)生。通過對(duì)人體組織微陣列空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的地理回歸，該研究揭示了空間結(jié)構(gòu)的多細(xì)胞群落和形成應(yīng)激反應(yīng)的信號(hào)相互作用。

3 頂刊文獻(xiàn)三：Cancer Cell丨腫瘤起始干細(xì)胞通過微調(diào)中性粒細(xì)胞可塑性來構(gòu)建保護(hù)性微環(huán)境
文章標(biāo)題：Tumor-initiating stem cells fine-tune the plasticity of neutrophils to sculpt a protective niche
期刊：Cancer Cell（IF：44.5）
文章摘要：近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤起始干細(xì)胞（tSCs）作為腫瘤的“種子細(xì)胞”，不僅驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展，還能抵抗傳統(tǒng)療法。聚焦于腫瘤微環(huán)境（TME）中功能高度異質(zhì)性的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為TANs主要發(fā)揮免疫抑制作用，但近年研究發(fā)現(xiàn)其具備可塑性，在特定條件下可轉(zhuǎn)化為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞。本研究通過單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）解析TANs異質(zhì)性；利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（NanoString GeoMx）定位細(xì)胞互作空間分布；采用條件性基因敲除小鼠模型（如Sox2 cKO、Ifnar1/lfngr1 dKO）驗(yàn)證分子功能；通過體外共培養(yǎng)、代謝物干預(yù)及流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞互作機(jī)制；結(jié)合患者樣本（頭頸鱗癌、皮膚鱗癌）進(jìn)行臨床相關(guān)性驗(yàn)證。研究揭示tSCs通過代謝重編程調(diào)控中性粒細(xì)胞功能狀態(tài)的嶄新機(jī)制，為理解免疫治療耐藥提供了全新視角。

4 頂刊文獻(xiàn)四：Cancer Cell丨人類膠質(zhì)瘤疾病進(jìn)程的多組學(xué)全景解析

文章標(biāo)題：Multi-omic landscape of human gliomas from diagnosis to treatment and recurrence
期刊：Cancer Cell（IF：44.5）
文章摘要：為揭示治療逃逸和腫瘤微環(huán)境（TME）景觀的特征，該研究對(duì) 310 名成人和兒童患者的 670 個(gè)病灶構(gòu)建了大型臨床注釋膠質(zhì)瘤隊(duì)列，整合空間蛋白組、轉(zhuǎn)錄組及糖組技術(shù)。通過單細(xì)胞空間成像解析腫瘤抗原和免疫受體表達(dá)，并結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組及N-糖組圖譜，實(shí)現(xiàn)了分子特征、細(xì)胞組成與臨床信息的系統(tǒng)關(guān)聯(lián)。研究通過多組學(xué)分析揭示治療逃逸特征及腫瘤微環(huán)境動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)靶抗原異質(zhì)性、復(fù)發(fā)相關(guān)免疫重塑及N-糖基化與腫瘤分級(jí)、免疫轉(zhuǎn)錄組與患者生存密切相關(guān)，為膠質(zhì)瘤分型、預(yù)后評(píng)估及靶向治療提供了重要資源和分析框架。

5 頂刊文獻(xiàn)五：Mol Cancer丨微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌的免疫相關(guān)去泛素化譜揭示 USP7為潛在免疫治療靶點(diǎn)

文章標(biāo)題：Immune-related deubiquitylation spectrum of microsatellite stability colorectal cancer reveals USP7 as a potential immunotherapeutic target
期刊：Molecular Cancer（IF：33.9）
文章摘要：免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 在微衛(wèi)星穩(wěn)定性大腸癌 (MSS CRC) 中的功效仍然有限，突出了對(duì)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的迫切需求。該研究通過多組學(xué)分析（轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和免疫組化分析），確定了兩種新的MSS CRC亞型（DUB-H和DUB-L）。與DUB-H相比，DUB-L亞型表現(xiàn)出炎癥腫瘤免疫微環(huán)境，對(duì)免疫治療有更好的反應(yīng)，且無復(fù)發(fā)生存期（RFS）更長(zhǎng)。USP7基因在 MSS CRC 中高表達(dá)，而在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）腫瘤中不高表達(dá)，且與受抑制的免疫浸潤(rùn)密切相關(guān)。大規(guī)模臨床分析證實(shí)，USP7 高表達(dá)與微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)、特定的共識(shí)分子亞型（CMS）以及不良預(yù)后相關(guān)。單細(xì)胞分析和多重免疫熒光驗(yàn)證了USP7高表達(dá)的MSS腫瘤存在免疫荒漠表型。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，USP7 阻斷通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境、增加CD8+ T和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能來增強(qiáng)MSS CRC模型中抗PD-1治療的療效。一致的是，低USP7表達(dá)與對(duì)抗PD-1治療的更好反應(yīng)相關(guān)。總之，該研究提出了一種新的基于DUB的MSS CRC分類系統(tǒng)，并證明靶向USP7可能通過將免疫 “冷” 腫瘤轉(zhuǎn)化為 “熱” 腫瘤來克服免疫治療耐藥性。

6 頂刊文獻(xiàn)六：Nat Immunol丨單細(xì)胞多組學(xué)景觀揭示成人和兒童敗血癥的解剖學(xué)特異性免疫特征
文章標(biāo)題：Single-cell multi-omic landscape reveals anatomical-specific immune features in adult and pediatric sepsis
期刊：Nature Immunology（IF：27.6）
文章摘要：該研究通過單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，包括scRNA-seq、scTCR/BCR測(cè)序、CITE-seq和血漿蛋白質(zhì)組學(xué)，分析了281名成人和兒童膿毒癥患者及對(duì)照組的外周血單核細(xì)胞與血漿樣本進(jìn)行分析。研究揭示了不同解剖部位（如肺部、腹部、泌尿系統(tǒng)等）和年齡特異性的免疫特征，鑒定出44個(gè)免疫細(xì)胞亞群，并發(fā)現(xiàn)成人膿毒癥中CD8⁺ T細(xì)胞和NK細(xì)胞減少，兒童肺部膿毒癥中CD4⁺ T細(xì)胞比例降低。這些發(fā)現(xiàn)為精準(zhǔn)免疫治療提供了新的靶點(diǎn)，并通過外部數(shù)據(jù)集、流式細(xì)胞術(shù)、RT-PCR、ELISA及小鼠模型驗(yàn)證了關(guān)鍵結(jié)果。

7 頂刊文獻(xiàn)七：Nat Immunol丨三特異性抗體重塑腫瘤免疫微環(huán)境

文章標(biāo)題：DC subsets and states unraveled across human juxtatumoral and malignant tissues
期刊：Nature Immunology（IF：27.6）
文章摘要：樹突狀細(xì)胞作為專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，在連接天然免疫與適應(yīng)性免疫中扮演著核心角色。該研究通過整合來自13種腫瘤組織、共計(jì)40個(gè)數(shù)據(jù)集的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了兩個(gè)綜合性資源：涵蓋漿細(xì)胞樣DC與髓系DC的DC-VERSE，以及專注于髓系DC的mDC-VERSE。這些圖譜為系統(tǒng)性解析人類DC在生理和病理狀態(tài)下的異質(zhì)性提供了無偏倚的框架�；�于此，研究團(tuán)隊(duì)深入刻畫了跨越不同組織的DC亞群和“狀態(tài)”，并特別聚焦于腫瘤微環(huán)境中的DC特性。這項(xiàng)研究不僅系統(tǒng)性地定義了腫瘤微環(huán)境中樹突狀細(xì)胞的亞群和狀態(tài)，更發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵且與不良預(yù)后相關(guān)的特殊細(xì)胞狀態(tài)——CD207+ DC。

8 頂刊文獻(xiàn)八：Nat Biomed Eng丨三特異性抗體重塑腫瘤免疫微環(huán)境

文章標(biāo)題：A trispecific antibody engaging T cells with tumour and myeloid cells augments antitumour immunity
期刊：Nature Biomedical Engineering（IF：26.7）
文章摘要：免疫學(xué)上無反應(yīng)的腫瘤通常對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抵抗，這是由于腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量稀少以及免疫抑制性微環(huán)境的存在。該研究分析了來自17種腫瘤類型的300例患者的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)包括卵巢癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中存在大量但功能受限的旁觀者T細(xì)胞。為增強(qiáng)此類情況下的抗腫瘤免疫，作者設(shè)計(jì)了B7H3xCD3xPDL1——一種基于免疫球蛋白的三特異性T細(xì)胞銜接器，靶向B7H3、CD3和PDL1，以重定向T細(xì)胞同時(shí)緩解免疫抑制。研究證實(shí)該抗體能激活旁觀者 T 細(xì)胞，重編程巨噬細(xì)胞，通過 IFNγ-IL-15 正反饋環(huán)路增強(qiáng)抗腫瘤免疫，在多種實(shí)體瘤模型中顯示強(qiáng)效抗腫瘤活性，為免疫無反應(yīng)性實(shí)體瘤提供了新的治療策略。

9 頂刊文獻(xiàn)九：Kupffer細(xì)胞自噬可能是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）治療新靶點(diǎn)

文章標(biāo)題：Autophagy of Kupffer cells modulates CD8+ T cell activation in primary biliary cholangitis
期刊：Gut（IF：26.2）
文章摘要：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性自身免疫性肝臟疾病，免疫失衡是PBC發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括自身反應(yīng)性T細(xì)胞引發(fā)的反復(fù)組織炎癥和損傷。該研究利用PBC患者及模型鼠的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、組化、流式檢測(cè)數(shù)據(jù)，深入闡述了肝臟中Kupffer細(xì)胞及單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞（MoMs）的轉(zhuǎn)錄水平、蛋白水平、空間定位的變化。利用巨噬細(xì)胞清除結(jié)合CCR2缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)Kupffer細(xì)胞可能在調(diào)控致病性CD8+T細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。進(jìn)一步結(jié)合scRNA-seq及bulk RNA-seq，發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)通路在Kupffer細(xì)胞上調(diào)，并利用PBC小鼠模型和患者肝臟穿刺標(biāo)本驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。