五種常見炎癥性皮膚病的血液蛋白質(zhì)組的共享機制與獨特圖譜
研究背景
12月26日，強生宣布其針對中度至重度特應性皮炎的雙抗藥物JNJ-5939臨床IIb期研究提前終止，再次凸顯了復雜系統(tǒng)性疾病藥物的研發(fā)挑戰(zhàn)。通過動態(tài)的蛋白變化全景圖，有助于揭示復雜疾病的生物學機制，進一步了解藥物在體內(nèi)的作用，并識別出針對特定藥物的潛在應答者。
炎癥性皮膚病影響著全球數(shù)億人。越來越多的研究表明，炎癥性皮膚病是全身性免疫系統(tǒng)失調(diào)在皮膚上的表現(xiàn)。就像“冰山一角”，皮膚的癥狀可能伴隨著血液中看不見的“炎癥風暴”
為了研究五種常見炎癥性皮膚病，包括特應性皮炎（AD），斑禿（AA），化膿性汗腺炎（HS），銀屑病和白癜風的系統(tǒng)性免疫異常，并探究其與心血管/動脈粥樣硬化風險和代謝類疾病等的關聯(lián)，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學院的研究團隊開展了一項大規(guī)模血液蛋白組學研究。采用Olink Explore高通量蛋白組學平臺，對皮膚病患者血清樣本中1472種與免疫，心血管相關和覆蓋主要生物學通路的蛋白質(zhì)進行了定量檢測。
患者隊列
研究納入了38名中度至重度AA患者、41名AD患者、21名銀屑病患者、18名HS患者、25名白癜風患者和49名年齡/性別匹配的健康對照。納入的患者均為中重度病例，采用嚴格的納入和排除標準：年齡≥18 歲，體重 40-150kg，疾病病程或嚴重程度需達到特定標準；且排除了近期使用過免疫抑制劑、生物制劑或局部免疫調(diào)節(jié)劑的患者。健康對照組在年齡、性別上與患者組匹配，無重大合并癥，為對比分析提供了可靠基線。
核心研究結果
HS"炎"值最高，白癜風最"溫和"
不同炎癥性皮膚病的系統(tǒng)性蛋白質(zhì)組學失調(diào)程度存在顯著差異：HS 的失調(diào)最為嚴重，共檢出 429 種差異表達蛋白DEP（358 種上調(diào)，71 種下調(diào)）；其次是 AA（496 種 DEP，326 種上調(diào)，170 種下調(diào)）、銀屑�。�398種DEP，95種上調(diào)，303種下調(diào)）、AD （221種DEP，219種上調(diào)，2種下調(diào)）。白癜風只有36個DEP，1個上調(diào)，35個下調(diào)。值得注意的是，五種疾病無共同的上調(diào)或下調(diào)蛋白，提示每種疾病均具有獨特的分子特征；而 AA 與 AD、HS 與銀屑病之間的差異蛋白重疊度最高，反映了疾病亞型間的病理關聯(lián)。
差異表達上調(diào)和下調(diào)蛋白
五種皮膚病具有各自獨特的免疫特征與重疊的特征。
HS展現(xiàn)了T細胞激活/遷移表達和先天免疫水平的上調(diào)，并觀察到了CCL7與輔助性T細胞通路，Th1，Th2，Th17/22的強烈上調(diào)。研究還發(fā)現(xiàn)了與中性粒細胞活化相關標志物和粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子的顯著上調(diào)。顯著下調(diào)的標志物則與調(diào)節(jié)細胞因子信號傳導和免疫炎癥反應相關。
銀屑病也展示出了T細胞激活/遷移/樹突狀細胞水平的升高，與HS顯示出共同的Th1和Th17/22顯著激活（CXCL10，IL-19等）。銀屑病還表現(xiàn)出了激肽釋放酶的上調(diào)，其與表皮增生和角質(zhì)形成細胞分化有關。顯著下調(diào)的蛋白與自身免疫炎癥負調(diào)控相關。
AA和AD的分子特征相近，均存在一般炎癥標志物（MMP12），T細胞激活/遷移/樹突狀細胞標志物，Th2和Th22標志物的共同上調(diào)。此外，AD還表現(xiàn)出了部分Th1和Th17標志物的上調(diào)；AA也表現(xiàn)出了部分關鍵Th1標志物，Th2/嗜酸性粒細胞/肥大細胞標志物以及Th17標志物的上調(diào)。AA中顯著下調(diào)的標志物與氧化應激保護，免疫細胞調(diào)節(jié)，T細胞活化或維持毛囊的免疫和功能有關。盡管AA和AD的Th2激活程度相當，但AA更明顯地表現(xiàn)出了Th1和心血管相關的差異，這與皮膚/頭皮部分的相關研究一致。
蛋白表達熱圖
研究人員評估了這些疾病中與心血管/動脈粥樣硬化相關標志物的表達情況。不出意外地，HS依然表現(xiàn)出了最為顯著的失調(diào)。此外，AA，AD和銀屑病也具有較輕程度的失調(diào)。白癜風只顯示出與抗氧化保護相關的標志物下調(diào)，炎癥和心血管標志物的失調(diào)可忽略不計。
通過GSVA分析，研究人員將標志物發(fā)現(xiàn)擴展到通路層面，觀察到了HS在多個通路的富集程度明顯高于對照組與其它疾病，包括Th1，Th17，Th22/IL22，JAK/STAT，心血管和動脈粥樣硬化通路。AA和AD也表現(xiàn)出類似的Th2通路上調(diào)現(xiàn)象，AD還顯示出Th1，Th17，Th22/IL22，JAK/STAT及動脈粥樣硬化通路的上調(diào)。在三種皮炎中，心血管/動脈粥樣硬化通路均與病情嚴重程度顯著相關。
GSVA Z-score箱線圖
GO分析表明，AA、AD、銀屑病和HS上調(diào)的差異蛋白在多種通路富集，包括炎癥反應，細胞因子/趨化因子介導的信號通路，淋巴細胞趨化，以及細胞因子反應性。AA和AD也顯示出II型干擾素通路的富集。此外，AA特異性富集于跨膜受體蛋白酪氨酸激酶信號通路；AD特異性富集與嗜酸性粒細胞趨化和遷移通路。銀屑病顯示出中性粒細胞趨化/遷移能力和抗菌體液免疫反應的富集，突顯了中性粒細胞和先天免疫的關鍵角色。HS則顯示出粒細胞/中性粒細胞趨化，多糖反應和細菌分子反應的富集。
血清蛋白組失調(diào)與臨床疾病負擔
隨后，研究團隊鎖定了與每種炎癥性皮膚病臨床嚴重程度相關的血清標志物。在AA中，SALT評分與先天免疫（IL18BP）、T細胞活化/遷移（IL-16、ITGAM/CD11b）、Th1（CXCL10、CCL2、CCL4）、Th2（IL-4R、IL13RA1、OX40/TNFRSF4、CCL22）、Th17/22（IL20RA、IL-32、KYNU、S100A12）以及心血管/動脈粥樣硬化標志物（PLAUR、HGF、AZU1）均呈顯著正相關。類似地，在AD患者中，SCORAD評分與Th1（IFNGR1、CXCL9、CXCL10）、Th2（IL-4R、OX40/TNFRSF4、CCL17、CCL18、CCL22）和Th17/22（KYNU）顯著相關。
在HS患者中，IHS4評分與Th1（IFNG、CXCL9、TNF）、Th2（IL-4R、IL-5）、Th17（IL-17A、IL-17F、PI3）以及心血管/動脈粥樣硬化標志物（VEGFA、AZU1、PLAUR）正相關。在銀屑病患者中，PASI評分與先天/Th1免疫標志物（CXCL8/IL-8、CCL2）、Th17（IL20RA）、心血管風險標志物（CCL7、HDGF）和Th2（CCL24）顯著相關。這些發(fā)現(xiàn)突出了血清生物標志物失調(diào)與疾病嚴重度的廣泛關聯(lián)，支持了系統(tǒng)性免疫激活在炎癥性皮膚病進展中的核心作用。
寫在最后
該研究首次大規(guī)模同時比較了五種常見炎癥性皮膚病的血清蛋白質(zhì)組，提供了全面的系統(tǒng)性免疫圖譜，重點研究了免疫與心血管/動脈粥樣硬化的風險標志物。研究結果驗證了五種疾病的特異性免疫特征：HS和銀屑病在Th17通路上重疊，且HS顯示出最強的系統(tǒng)性失調(diào)；AA和AD共享Th2激活，但AA更具Th1偏斜等。
該研究的結果為針對不同皮膚病免疫特征的精準治療策略提供了直接依據(jù)，并揭示了已上市及在研藥物的潛在應用價值。研究表明，HS的疾病嚴重度與血清IL-17A水平呈正相關，這從機制上支持了抗IL-17A單克隆抗體司庫奇尤單抗（Secukinumab） 在該病治療中的療效。此外，研究提示針對Th17通路其他靶點的藥物（如比美吉珠單抗（Bimekizumab）、布羅利尤單抗（Brodalumab） 和抗IL-36R藥物司柏索利單抗（Spesolimab）在相關疾病中可能具有廣闊的治療潛力。同時，研究也印證了JAK抑制劑，如巴瑞替尼（Baricitinib）， 在斑禿中的應用與在調(diào)節(jié)多細胞因子通路方面的價值。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)心血管風險標志物（如PDGFA在HS中上調(diào)）與疾病嚴重度密切相關，這強調(diào)了在治療皮膚炎癥本身的同時，需采取系統(tǒng)性治療策略以監(jiān)測和管理其伴隨的心血管代謝并發(fā)癥，從而實現(xiàn)更全面的疾病管理。
參考文獻：
1. Glickman JW, David E, Shokrian N, Hawkins K, Duca ED, Hu BD, Navrazhina K, Carroll B, Mishra A, Estrada YD, Singer G, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Large-Scale Blood Proteomic Analysis Across Different Inflammatory Skin Conditions Reveals Extensive Immune Dysregulation With Distinct Biomarker Profiles. Allergy. 2025 Nov 17. doi: 10.1111/all.70157. Epub ahead of print. PMID: 41246813.
來源：Olink Proteomics
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