破解疼痛與癌癥的關聯密碼：CCK2受體的結構功能與關聯疾病的介紹
膽囊收縮素2型受體（Cholecystokinin B receptor，CCK2R）是一種G蛋白偶聯受體，主要分布于中樞神經系統（如大腦皮層、杏仁核）和消化系統（如胃壁細胞）。它具有雙重生物學作用：在大腦中，它參與調節(jié)焦慮、恐慌、鎮(zhèn)痛及學習記憶等神經精神活動；在外周，它不僅能刺激胃酸分泌，其信號通路的異常激活還與胃泌素瘤、胰腺癌、胃癌等多種實體腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。因此，CCK2R已成為研發(fā)抗焦慮藥物、鎮(zhèn)痛劑以及靶向腫瘤療法的重要藥物靶點。
CCK2受體結構
CCK2R基因位于人類11號染色體和小鼠7號染色體上，每個基因都含有5個外顯子和4個內含子，CCK1R與 CCK2R大約有48%的同源性序列。兩者均屬G蛋白偶聯受體的A類視紫紅質樣受體，它包括了N-端胞外域、C-端胞漿域及連接胞內外的7次跨膜結構域3個部分。
CCK2受體結構
CCK2R基因位于人類11號染色體和小鼠7號染色體上，每個基因都含有5個外顯子和4個內含子，CCK1R與 CCK2R大約有48%的同源性序列。兩者均屬G蛋白偶聯受體的A類視紫紅質樣受體，它包括了N-端胞外域、C-端胞漿域及連接胞內外的7次跨膜結構域3個部分。
CCK2受體信號通路
CCK2R活化時主要通過偶聯Gαq亞基介導下游信號通路，如下圖所示：
CCK2R活化時主要通過偶聯Gαq亞基介導下游信號通路，如下圖所示：
信號識別：胃泌素或CCK與受體結合
G蛋白激活：受體構象改變，激活與之偶聯的Gq蛋白
第二信使產生：磷脂酶C被激活，產生IP3和DAG
信號放大：IP3觸發(fā)鈣離子釋放，DAG激活蛋白激酶C
效應響應：這些信號通路的激活最終會導致一系列的生理效應，如抑制胃酸分泌、促進胰酶分泌、調節(jié)食欲以及影響情緒和記憶。
CCK2受體功能
大腦功能的“精密調節(jié)器”
1. 疼痛感知的“智能開關”
研究表明，CCK2R在中樞神經系統和脊髓中高表達（如下圖），精細調控疼痛感知。臨床前研究發(fā)現，CCK2R拮抗劑能夠增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，同時降低藥物耐受性，為慢性疼痛管理提供了新方向。（如下下圖）
2. 恐慌與焦慮的“生物觸發(fā)器”
CCK2R的活性狀態(tài)直接影響恐慌癥的發(fā)生。注射CCK2R激動劑可誘發(fā)人類恐慌發(fā)作，且嚴重程度呈劑量依賴關系。相反，多種CCK2R拮抗劑則能阻斷這一過程。這一機制為焦慮相關疾病提供了全新的治療靶點。
3. 學習記憶的“幕后支持者”
在阿爾茨海默病患者中，大腦CCK含量顯著減少。研究表明，CCK2R的激活能夠促進多巴胺釋放，從而改善注意力和記憶功能。這為神經退行性疾病的認知障礙治療開辟了新視角。
消化系統中的“監(jiān)督員”
1.消化節(jié)律調控：參與胃酸分泌、膽囊收縮等消化過程的精細調節(jié)。
2.攝食行為調節(jié)：通過迷走神經通路影響飽腹感和攝食行為。
CCK2受體關聯疾病
神經精神疾病中的CCK2R
1.焦慮與恐慌障礙：CCK2R過度激活與恐慌發(fā)作密切相關，已成為抗焦慮藥物研發(fā)的新靶點
2.慢性疼痛：受體功能異常與疼痛敏感性改變有關
3.神經退行性疾�。涸诎柎暮Ｄ』颊咧杏^察到的CCK系統改變提示其潛在治療價值
癌癥發(fā)展中的CCK2R
1.胰腺癌：在癌組織中異常高表達，通過自分泌環(huán)路促進腫瘤生長
2.胃癌：胃泌素-CCK2R信號軸異常激活與胃癌發(fā)生發(fā)展相關
3.結直腸癌：促進結腸上皮過度增殖，增加癌變風險
其他腫瘤：在甲狀腺髓樣癌、部分神經內分泌腫瘤中也有異常表達
CCK2受體的研究開辟醫(yī)療新領域
腫瘤精準定位：放射性標記的CCK2R配體可精準定位腫瘤，特別是在甲狀腺髓樣癌、胃腸道神經內分泌腫瘤中顯示巨大潛力。
靶向藥物遞送：以CCK2R為“導航系統”，將治療藥物精準送達腫瘤部位，實現高效低毒的治療效果。
創(chuàng)新藥物開發(fā)：針對CCK2R的雙功能藥物設計，可能同時解決情緒障礙和癌癥風險兩大健康問題。
格寧生物相關實驗
CCK2R的活性狀態(tài)直接影響恐慌癥的發(fā)生。注射CCK2R激動劑可誘發(fā)人類恐慌發(fā)作，且嚴重程度呈劑量依賴關系。相反，多種CCK2R拮抗劑則能阻斷這一過程。這一機制為焦慮相關疾病提供了全新的治療靶點。
3. 學習記憶的“幕后支持者”
在阿爾茨海默病患者中，大腦CCK含量顯著減少。研究表明，CCK2R的激活能夠促進多巴胺釋放，從而改善注意力和記憶功能。這為神經退行性疾病的認知障礙治療開辟了新視角。
消化系統中的“監(jiān)督員”
1.消化節(jié)律調控：參與胃酸分泌、膽囊收縮等消化過程的精細調節(jié)。
2.攝食行為調節(jié)：通過迷走神經通路影響飽腹感和攝食行為。
CCK2受體關聯疾病
神經精神疾病中的CCK2R
1.焦慮與恐慌障礙：CCK2R過度激活與恐慌發(fā)作密切相關，已成為抗焦慮藥物研發(fā)的新靶點
2.慢性疼痛：受體功能異常與疼痛敏感性改變有關
3.神經退行性疾�。涸诎柎暮Ｄ』颊咧杏^察到的CCK系統改變提示其潛在治療價值
癌癥發(fā)展中的CCK2R
1.胰腺癌：在癌組織中異常高表達，通過自分泌環(huán)路促進腫瘤生長
2.胃癌：胃泌素-CCK2R信號軸異常激活與胃癌發(fā)生發(fā)展相關
3.結直腸癌：促進結腸上皮過度增殖，增加癌變風險
其他腫瘤：在甲狀腺髓樣癌、部分神經內分泌腫瘤中也有異常表達
CCK2受體的研究開辟醫(yī)療新領域
腫瘤精準定位：放射性標記的CCK2R配體可精準定位腫瘤，特別是在甲狀腺髓樣癌、胃腸道神經內分泌腫瘤中顯示巨大潛力。
靶向藥物遞送：以CCK2R為“導航系統”，將治療藥物精準送達腫瘤部位，實現高效低毒的治療效果。
創(chuàng)新藥物開發(fā)：針對CCK2R的雙功能藥物設計，可能同時解決情緒障礙和癌癥風險兩大健康問題。
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格寧生物不斷自主開發(fā)新的藥物靶點細胞株（如GPCR, Ion Channel）及各種藥物篩選模型，全力打造篩選模型豐富、實驗操作嚴謹、結果可信的藥物篩選平臺，為國內外醫(yī)藥企業(yè)提供優(yōu)質高效的技術服務。
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- 姜云璐,王正文,陳京,等.膽囊收縮素Ⅱ型受體研究進展[J].濟寧醫(yī)學院學報, 2018.DOI:CNKI:SUN:JNYY.0.2018-03-014.
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- Magnan R, Escrieut C, Gigoux V, De K, Clerc P, Niu F, Azema J, Masri B, Cordomi A, Baltas M, Tikhonova IG, Fourmy D. Distinct CCK-2 receptor conformations associated with β-arrestin-2 recruitment or phospholipase-C activation revealed by a biased antagonist. J Am Chem Soc. 2013 Feb 20;135(7):2560-73. doi: 10.1021/ja308784w. Epub 2013 Feb 6. PMID: 23323542.
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- LaVigne JE, Alles SRA. CCK2 receptors in chronic pain. Neurobiol Pain. 2022 May 5;11:100092. doi: 10.1016/j.ynpai.2022.100092. PMID: 35571964; PMCID: PMC9097710.
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標簽：
CCK2受體
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