細胞信號轉導是生命現(xiàn)象的核心過程，而MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）信號通路作為其中高度保守的分子開關，控制著從細胞增殖、分化到凋亡的多種生命活動，成為國家自然科學基金項目中持續(xù)受到關注的研究熱點。

MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路是真核生物中廣泛存在的信號轉導系統(tǒng)，由一系列蛋白激酶級聯(lián)反應組成，主要包括ERK、JNK、p38和ERK5等亞通路。

這些通路通過三級激酶級聯(lián)反應（MAPKKK→MAPKK→MAPK）傳遞信號，最終通過磷酸化轉錄因子和細胞骨架相關蛋白等底物，調控細胞的基因表達和生理功能。在國自然基金的資助下，我國科學家在MAPK信號通路的研究領域取得了顯著進展，涵蓋了從基礎機制到臨床應用的廣泛研究方向。

MAPK信號通路在植物免疫和應激響應中扮演著關鍵角色。中山大學張雨副教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，在植物與病毒相互作用過程中，PTI免疫反應相關基因呈現(xiàn)高表達且染色質高開放性，這些基因主要集中在植物與病原互作通路和MAPK通路。

植物通過對病原體微生物分泌PAMP的感知觸發(fā)PTI反應，從而限制病原體微生物的生長繁殖。對于必須依賴宿主細胞進行繁殖和代謝的病毒，MAPK信號通路在病毒感染初期被激活，但在隨后會受到抑制。

在非生物脅迫方面，研究發(fā)現(xiàn)馬鈴薯StMAPKK1基因通過激活抗氧化酶系統(tǒng)（SOD/POD/CAT）、調節(jié)MAPK級聯(lián)信號（StMAPK3/10）和改善光合作用，顯著增強植株的氧化還原穩(wěn)態(tài)和對干旱鹽脅迫的耐受性。

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所左建儒研究組發(fā)現(xiàn)了一氧化氮通過S-亞硝基化修飾抑制MPK6的激酶活性，從而調控氣孔發(fā)育和脅迫響應的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)揭示了NO和MAPK級聯(lián)這兩條高度保守信號通路間的交互調控機制。

MAPK信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制及其作為治療靶點的研究一直是國自然資助的重點方向。在黑色素瘤研究中發(fā)現(xiàn)，BRAF V600突變導致MAPK信號通路持續(xù)激活，促進腫瘤細胞增殖和生存。

康奈非尼（BRAFTOVI） 作為一種選擇性BRAF激酶抑制劑，通過與BRAF V600E和BRAF V600K突變蛋白結合，抑制其激酶活性，阻斷下游MEK和ERK的磷酸化。

與第一代BRAF抑制劑不同，康奈非尼對野生型BRAF的抑制作用較弱，減少了皮膚毒性等脫靶效應。臨床研究表明，康奈非尼與MEK抑制劑比美替尼聯(lián)合使用，中位無進展生存期達到14.9個月，顯著優(yōu)于單藥治療。

2025年國家自然科學基金資助的項目中，多項研究關注MAPK通路在腫瘤轉移中的作用。如“MAPK/Arid3a信號軸驅動間質-內皮轉化促進PDAC腫瘤轉移機制研究”和“清熱化濕中藥通過調控ICAM1(+)CAFs抑制濕熱型胰腺癌糖酵解及腫瘤轉移的分子機制”等項目。

這些研究試圖探索MAPK信號軸在腫瘤轉移中的核心作用，以及中醫(yī)藥干預這條通路的潛在價值。

MAPK信號通路在神經(jīng)精神疾病，特別是抑郁癥中的作用機制和靶點發(fā)現(xiàn)是另一個研究熱點。中國科學院西北高原生物研究所的研究團隊以抑郁癥患者基因表達數(shù)據(jù)為基礎，篩選出311個差異表達基因。

研究發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集于 PI3K-Akt、MAPK和神經(jīng)營養(yǎng)因子三大與抑郁癥發(fā)病相關的信號通路。利用第二代CMAP平臺，研究人員篩選出3種候選小分子化合物（pyrimethamine， pifithrin-mu， mibefradil）。

通過分子對接實驗發(fā)現(xiàn)，這些化合物與上述通路關鍵蛋白（如CDK2、TrkB等）親和力高。在慢性束縛應激小鼠模型中，這些化合物能顯著改善小鼠抑郁樣行為，效果與氟西汀相當。機制研究表明，這些化合物可調控PI3K-Akt和神經(jīng)營養(yǎng)因子通路關鍵蛋白表達（降低GH、GHR、CDK2異常高表達，上調BDNF、TrkB表達）。

這項研究建立了“多數(shù)據(jù)庫整合-多組學分析-體內外驗證”的框架，成功挖掘出3種具有抗抑郁潛力的小分子化合物，為抑郁癥治療提供新候選藥物及作用機制參考。

04 免疫炎癥反應：MAPK在膿毒癥及其它炎癥性疾病中的作用

MAPK信號通路在免疫炎癥反應中發(fā)揮著核心調控作用。新疆軍區(qū)總醫(yī)院的研究團隊基于“拮抗MAPKs/NF-kB信號通路在膿毒癥中的作用機制及防治策略研究”獲得了2019年度科技進步二等獎。

膿毒癥是宿主對感染反應失調引起的威脅生命的器官功能障礙，其防治是臨床亟待解決的難題8。研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激巨噬細胞誘導炎癥反應的分子通路為LPS/TLR4/MyD88，進一步激活MAPKs和NF-κB信號通路，活化AP-1，引起炎癥因子和介質的過量釋放。

研究還發(fā)現(xiàn)，梔子苷、SB203580可拮抗巨噬細胞MAPKs/NF-κB信號通路，可能成為膿毒癥新的治療靶點。梔子苷對膿毒癥模型小鼠具有顯著的保護作用，72h存活率達55%，有望成為膿毒癥治療新的藥物前體。

這些發(fā)現(xiàn)不僅篩選獲得了新的膿毒癥早期診斷與療效觀測血清標志物，闡明并豐富了膿毒癥發(fā)生炎癥反應的分子機制及藥物作用靶點，為有效防治膿毒癥奠定了基礎。

MAPK信號通路在病毒感染和免疫逃逸過程中也發(fā)揮著重要作用。河南農業(yè)大學張改平院士團隊研究發(fā)現(xiàn)，在偽狂犬病毒（PRV）感染后，MAPK信號通路中ERK2被激活，而m6A甲基轉移酶METTL3及介導的m6A修飾出現(xiàn)下調。

偽狂犬病毒是一種包膜病毒，其基因組為線性雙鏈DNA，歸類于皰疹病毒科α-皰疹病毒亞科。感染動物表現(xiàn)為呼吸困難、生殖功能障礙及神經(jīng)癥狀等嚴重臨床表現(xiàn)，被公認為重大動物傳染病。

當前PRV防控仍以疫苗接種為主要策略，然而隨著病毒持續(xù)進化與變異，現(xiàn)有商品化疫苗對PRV變異株的免疫保護效果顯著降低。因此，深入研究MAPK信號通路在PRV復制周期及免疫逃逸策略中的分子機制，對于實現(xiàn)對PRV的有效防控及治療具有重要意義。

MAPK信號通路在真菌感知環(huán)境信號和調控基因功能方面也發(fā)揮著關鍵作用。南京農業(yè)大學沈其榮院士團隊研究發(fā)現(xiàn)，在真菌中，光照除直接調節(jié)轉錄本豐度外，還可以通過可變剪切調控真菌的生命活動過程。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，光感受器MAPK HOG（Sak）通路在可變剪切調控中發(fā)揮作用。藍光暴露調節(jié)了T. guizhouense多種生物過程，長期藍光誘導分生孢子形成和抗逆性等生理過程。

研究還發(fā)現(xiàn)，絲氨酸/蘇氨酸激酶SRK1參與HOG1調節(jié)AS的光信號轉導過程。磷酸化修飾蛋白組學結果顯示，314T為SRK1的假定磷酸化位點，且在藍光照射后磷酸化水平增加。這項研究首次描述了從環(huán)境信號到剪接機制的MAPK HOG1-SRK1-SRP1通路光信號轉導級聯(lián)反應，展現(xiàn)了真菌環(huán)境感知與響應的復雜關系。

07 國自然申請策略：如何設計MAPK通路相關研究項目？

國家自然科學基金項目中，MAPK信號通路相關研究一直保持著較高的熱度。成功的國自然申請項目需要具備科學假說的創(chuàng)新性、合理性、明確性、邏輯性、科學性和完善性。

在立項依據(jù)撰寫方面，需要注意明確臨床問題，提出科學假設，并通過前期數(shù)據(jù)支撐假設的合理性。參考文獻選擇需要注重權威性和影響力，引用最新研究成果（近3年），且需引用幾篇申請當年發(fā)表的文獻；適量的文獻引用也很重要，青年、地區(qū)項目30篇左右，面上項目40篇左右即可。清晰的小標題能讓評審專家在短時間內更直觀地明確內容，提高申請成功率。

研究內容設計需要分為臨床樣本、動物水平、細胞水平等多個層次，闡明做什么事達成什么目的，同時明確細胞、動物模型的選擇和構建。分子機制探索需要利用質譜分析、蛋白質組學技術等深入探索分子相互作用及其對MAPK通路成分的直接影響。

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