文章來源公眾號：智藥邦             作者：智藥邦

2025年8月19日，由Regina Barzilay（麻省理工學(xué)院）與Olivier Elemento（威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院英格蘭精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究所）共同牽頭，聯(lián)合來自哥倫比亞大學(xué)、Dewpoint Therapeutics、Amgen、美國國家癌癥研究所（NCI）、斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的多位頂尖學(xué)者，在國際頂級期刊Nature Biotechnology上發(fā)表了題為Redefining druggable targets with artificial intelligence的評論文章。



該文凝聚了美國“抗癌登月計劃”（Cancer Moonshot）研討會的核心洞見，系統(tǒng)性地闡述了人工智能（Artificial Intelligence, AI）如何顛覆傳統(tǒng)藥物研發(fā)范式，為攻克癌癥治療中長期存在的“難藥性靶點”（undruggable targets）提供革命性的新思路和框架。

不可成藥靶點的概念長期以來限制了癌癥治療，但近期的成功——例如KRAS(G12C)抑制劑的開發(fā)——證明了這一障礙并非不可改變。人工智能與現(xiàn)有治療模式——包括蛋白降解劑、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和凝聚物干擾劑——的融合呈現(xiàn)了一個分水嶺時刻。AI的作用不僅限于加速現(xiàn)有研發(fā)管線；它通過預(yù)測結(jié)構(gòu)與動力學(xué)、實現(xiàn)系統(tǒng)水平分析以及指導(dǎo)新型治療藥物的設(shè)計，為解決棘手靶點提供了新方法。然而，數(shù)據(jù)質(zhì)量、模型驗證和臨床轉(zhuǎn)化方面仍然存在重大挑戰(zhàn)。

圖1 栓系化合物選擇性結(jié)合致癌K-Ras（G12C）

AI在不可成藥靶點空間面臨的挑戰(zhàn)與一般藥物發(fā)現(xiàn)不同。盡管藥物發(fā)現(xiàn)中的許多AI都能訪問大量的化學(xué)和生物學(xué)數(shù)據(jù)集，但不可成藥領(lǐng)域的特點是數(shù)據(jù)稀缺、未發(fā)表陰性結(jié)果比例很高以及未知的生物作用機(jī)制（如調(diào)節(jié)生物分子凝聚物）。這需要從內(nèi)插大型數(shù)據(jù)集轉(zhuǎn)變?yōu)閺南∈璧膹?fù)雜信息中推斷預(yù)測，這需要根本上不同的AI策略和驗證框架。

對新型分類法和定制AI工具的需求
“不可成藥”標(biāo)簽是一個籠統(tǒng)的概念，它將不同的分子學(xué)挑戰(zhàn)混為一談，從而阻礙了進(jìn)展。向前邁出的關(guān)鍵一步是開發(fā)一種功能性分類法，根據(jù)其特有的不可成藥機(jī)制對靶點進(jìn)行分類。這樣一個系統(tǒng)將允許有針對性地應(yīng)用AI工具。

例如，許多轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為是不可成藥的，因為它們?nèi)狈�傳統(tǒng)藥物靶點的明確酶活性位點。因此，治療策略必須靶向其功能，而這通常是由其組裝成大型蛋白質(zhì)復(fù)合物來介導(dǎo)的。像AlphaFold和OpenFold這樣的AI模型現(xiàn)在可以建模這些完整的復(fù)合物，這為靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。對于其他靶點（如動態(tài)采樣廣泛構(gòu)象組合的蛋白質(zhì)），挑戰(zhàn)在于其極高的靈活性。這里的關(guān)鍵不一定是更長的分子動力學(xué)模擬，而是構(gòu)象空間更廣泛的采樣，以識別瞬時的、可成藥的口袋。例如，Anton超級計算機(jī)就使用了這種“不要求更長，但要求更廣”的方法，在傳統(tǒng)的不可成藥靶點上找到了隱秘的結(jié)合位點。這突顯了一類獨特的動態(tài)可成藥靶點。

AI對于開發(fā)與特定靶點類別相匹配的全新治療模式也至關(guān)重要。一個典型的例子是轉(zhuǎn)錄因子MYC，該高價值癌癥靶點長期以來被認(rèn)為不可成藥。對于此類功能由其分配到生物分子凝聚物所介導(dǎo)的靶點，AI可用于預(yù)測和設(shè)計調(diào)節(jié)凝聚物動力學(xué)的分子，這提供了一種繞過直接酶抑制的治療策略。對于大約40%包含固有無序區(qū)域的人類蛋白質(zhì)，像RFdiffusion這樣的生成式AI系統(tǒng)可以設(shè)計新型生物制劑來結(jié)合這些以前無法觸及的表面。

圖2 使用RFdiffusion進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計。

當(dāng)直接靶向致癌基因被證明不可行時，AI驅(qū)動的系統(tǒng)生物學(xué)提供了一個強(qiáng)大的替代方案。通過整合大規(guī)模功能性基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，AI模型可以識別不可成藥靶點的合成致死伙伴，并揭示在藥理學(xué)上可及的替代弱勢環(huán)節(jié)。類似地，整合多組學(xué)數(shù)據(jù)可以精確定位靶點通路中可成藥的下游效應(yīng)器或上游調(diào)節(jié)因子，為治療干預(yù)提供間接途徑。AI還增強(qiáng)了我們追求多藥理學(xué)的能力，即通過精心設(shè)計的多靶點結(jié)合實現(xiàn)治療效果。這些例子強(qiáng)調(diào)了對超越簡單二元標(biāo)簽并指導(dǎo)將正確的工具應(yīng)用于正確問題的分類系統(tǒng)的需求。

不可成藥靶點的基準(zhǔn)測試需求迫切
AI的成功高度依賴于高質(zhì)量數(shù)據(jù)，這個問題對于不可成藥靶點而言尤為嚴(yán)峻，因為其數(shù)據(jù)集小、失敗常見且很少發(fā)表。為了驗證和改進(jìn)針對這些挑戰(zhàn)性應(yīng)用的AI模型，學(xué)界必須開發(fā)針對特定不可成藥類別的標(biāo)準(zhǔn)化、公共基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集。

通用基準(zhǔn)測試是不夠的：需要精心策劃的挑戰(zhàn)來測試特定的AI能力。例如，為了驗證旨在尋找瞬態(tài)口袋的模型，應(yīng)使用一組實驗上發(fā)現(xiàn)了隱秘或變構(gòu)位點的蛋白質(zhì)作為基準(zhǔn)集。需要有包含實驗確定的破壞結(jié)合的界面突變復(fù)合物的數(shù)據(jù)集，以驗證破壞蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的模型，從而使得對AI預(yù)測“熱點”殘基的能力進(jìn)行基準(zhǔn)測試成為可能。例如，一個評估預(yù)測凝聚物行為調(diào)節(jié)模型能力的穩(wěn)健基準(zhǔn)，對于驗證針對像MYC這樣的靶點的方法將是至關(guān)重要的。此外，像DSMBind這樣利用稀缺數(shù)據(jù)預(yù)測結(jié)合能量的AI方法，必須對照特征明確的陰性數(shù)據(jù)集——失敗的篩選活動的“暗物質(zhì)”——進(jìn)行驗證，以確保它們能夠區(qū)分真正的結(jié)合物與誘餌。像OpenBind和OpenADMET這樣的舉措是創(chuàng)建這些資源的至關(guān)重要的第一步。

重新思考臨床轉(zhuǎn)化與安全性
將AI設(shè)計的針對不可成藥靶點的治療藥物轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，給安全性和驗證帶來了獨特的挑戰(zhàn)。許多此類靶點之所以被避開，正是因為它們是細(xì)胞信號傳導(dǎo)的中心節(jié)點，在健康組織中扮演著重要角色。因此，安全范式必須演進(jìn)。用于安全性的AI模型必須超越僅預(yù)測與少數(shù)已知抗性靶點的結(jié)合，轉(zhuǎn)而預(yù)測組織特異性的下游后果以及在整個人類蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的通路擾動。這對于新興模式（如凝聚物調(diào)節(jié)劑）尤為關(guān)鍵，系統(tǒng)水平的安全性視角可以更深入地了解靶點活性和潛在的脫靶效應(yīng)。

此外，臨床驗證策略需要革新。對于一個旨在改變像MYC這樣的靶點在凝聚物中分配的治療藥物，傳統(tǒng)的基于占位效應(yīng)的生物標(biāo)志物可能無關(guān)緊要。該領(lǐng)域必須開創(chuàng)新的方法，例如開發(fā)測量靶點參與下游后果的蛋白質(zhì)組學(xué)或成像生物標(biāo)志物。盡早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通——例如通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的“復(fù)雜創(chuàng)新試驗設(shè)計會議計劃”12等途徑——對于共同制定針對這些新型生物標(biāo)志物和終點的適當(dāng)框架至關(guān)重要。

前進(jìn)之路解決這些挑戰(zhàn)需要一個協(xié)調(diào)的、競爭前的生態(tài)系統(tǒng)。根據(jù)我們的討論，我們提出三個目標(biāo)以促進(jìn)進(jìn)展。首先，我們提議為不可成藥靶點創(chuàng)建一個聯(lián)合數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫應(yīng)包含功能性分類法，并能夠收錄陽性以及（至關(guān)重要的是）陰性實驗結(jié)果——鑒于知識產(chǎn)權(quán)擔(dān)憂，這是一個主要障礙，但可能通過競爭前數(shù)據(jù)信托或可保護(hù)專有信息的聯(lián)邦學(xué)習(xí)模型得以解決。第二，我們呼吁整個學(xué)界共同致力于創(chuàng)建上述開源模型、標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用程序接口（API）和特定基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集。這將降低進(jìn)入門檻并加速創(chuàng)新步伐。第三，來自美國國家癌癥研究所（NCI）、能源部（DOE）和高級健康研究計劃局（ARPA-H）等機(jī)構(gòu)的持續(xù)、協(xié)調(diào)投資至關(guān)重要，以構(gòu)建數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施、資助針對新型模式的高風(fēng)險高回報研究，并與FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，共同為這些新型治療類別制定框架。

結(jié)論
如今，人工智能與新型治療模式正相互融合，系統(tǒng)性地解鎖不可成藥蛋白質(zhì)組。作為一個群體，我們必須超越孤立的努力，構(gòu)建一個協(xié)作框架。這涉及采用更細(xì)致的靶點分類法，構(gòu)建目標(biāo)驅(qū)動的數(shù)據(jù)集和基準(zhǔn)以驗證我們的模型，并開創(chuàng)臨床轉(zhuǎn)化的新策略。前進(jìn)之路需要一場向徹底協(xié)作轉(zhuǎn)變的文化革新，但潛在的回報——驅(qū)動人類疾病的治療靶點的根本性擴(kuò)展——是巨大的。