具有研究價值的靶向 EGFR 的 PROTAC 分子盤點及應(yīng)用
PROTAC 作為一種新型的治療手段，其獨特的降解機制可以有效避免耐藥性突變的產(chǎn)生，而其獨特的三元復(fù)合物的結(jié)構(gòu)形式更是可以從現(xiàn)有的 EGFR 抑制劑出發(fā)來設(shè)計相應(yīng)分子結(jié)構(gòu)。目前靶向 EGFR 的 PROTAC 由于體內(nèi)藥效學(xué)和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的缺乏而未能進入臨床試驗，但同樣是抗癌藥物的 ARV-110 和 ARV-471 等 PROTAC 分子的臨床研究也為這種治療方法的開發(fā)帶來曙光[4]。
下面，就讓我們按照時間順序盤點一下目前為止具有不錯研究價值的靶向 EGFR 的 PROTAC 分子。
Gefitinib-based PROTAC 3
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2018 年 1 月，Burslem 等通過 linker 將 EGFR 結(jié)合元件 (EGFR 第一代抑制劑吉非替尼結(jié)構(gòu)片段) 與 von Hippel-Lindau 配體 (用于募集相應(yīng)的 VHL E3 連接酶) 結(jié)合，活性檢測發(fā)現(xiàn)該分子可以作用于 HCC827 (外顯子 19 缺失) 和 H3255 (L858R 突變)的細胞，誘導(dǎo) EGFR 降解，DC50 分別為 11.7 nM 和 22.3 nM[5]。
PROTAC EGFR degrader 5
該結(jié)構(gòu)與上述 PROTAC EGFR degrader 5 發(fā)表于同一文獻，結(jié)構(gòu)上兩者在 E3 泛素連接酶的選擇上不同，PROTAC EGFR degrader 6 (Compound 2)選擇 CRBN 配體作為 E3 泛素連接酶，它可有效降解 HCC827 細胞中的 EGFRDel19，DC50 值為 45.2 nM。PROTAC EGFR degrader 6 也可以顯著誘導(dǎo) HCC827 細胞凋亡并將細胞阻滯在 G1 期[7]。
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2020 年 12 月，Zhao 等仍然沿用上述設(shè)計思路，選用高 EGFR 抑制活性的含嘌呤衍生物作為 PROTAC 配體，通過對接模型尋找合適接頭位點，設(shè)計合成PROTAC EGFR degrader 4。它可以誘導(dǎo) EGFRDel19 和 EGFRL858R/T790M 降解，DC50 值分別為 0.51 和 126 nM。PROTAC EGFR degrader 4 顯著抑制 HCC827 和 H1975 細胞系的生長，IC50 值分別為 0.83 和 203.1 nM。機制研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo) EGFR 降解與自噬 (autophagy) 有關(guān)[8]。
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2022 年 3 月，Shi 等人為了解決 PROTAC 缺乏組織特異性而產(chǎn)生的脫靶毒性問題，設(shè)計了一種針對實體瘤高水平硝基還原酶 (NTR) 特性的 PROTAC 分子，這種分子本身處在 VHL 配體被屏蔽的無活性形式，一旦接觸到腫瘤細胞中的 NTR 該屏蔽位點即可被還原從而釋放活性型。PROTAC EGFR degrader 2 正是這一活性型分子，它具有良好的抗增殖活性，IC50 為 4.0 nM，同時也具有良好的 EGFR 降解活性，DC50 為 36.51 nM[9]。
2. Liu X, Wang P, Zhang C, Ma Z. Epidermal growth factor receptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine of lung cancer. Oncotarget. 2017 Jul 25;8(30):50209-50220. doi: 10.18632/oncotarget.16854.
3. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, Di Maria MV, Veve R, Bremmes RM, Barón AE, Zeng C, Franklin WA. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol. 2003 Oct 15;21(20):3798-807.
4. G. John, R.P. Houston, Ian Taylor, Clinical Program Update: ARV-471 & ARV-110, 2021.
5. Burslem GM, Smith BE, Lai AC, Jaime-Figueroa S, McQuaid DC, Bondeson DP, Toure M, Dong H, Qian Y, Wang J, Crew AP, Hines J, Crews CM. The Advantages of Targeted Protein Degradation Over Inhibition: An RTK Case Study. Cell Chem Biol. 2018 Jan 18;25(1):67-77.e3.
6. Zhang H, Wang J, Shen Y, Wang HY, Duan WM, Zhao HY, Hei YY, Xin M, Cao YX, Zhang SQ. Discovery of 2,4,6-trisubstitued pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives as new EGFR-TKIs. Eur J Med Chem. 2018 Mar 25;148:221-237.
7. Zhang H, Zhao HY, Xi XX, Liu YJ, Xin M, Mao S, Zhang JJ, Lu AX, Zhang SQ. Discovery of potent epidermal growth factor receptor (EGFR) degraders by proteolysis targeting chimera (PROTAC). Eur J Med Chem. 2020 Mar 1;189:112061.
8. Zhao HY, Yang XY, Lei H, Xi XX, Lu SM, Zhang JJ, Xin M, Zhang SQ. Discovery of potent small molecule PROTACs targeting mutant EGFR. Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112781.
9. Shi S, Du Y, Zou Y, Niu J, Cai Z, Wang X, Qiu F, Ding Y, Yang G, Wu Y, Xu Y, Zhu Q. Rational Design for Nitroreductase (NTR)-Responsive Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) Selectively Targeting Tumor Tissues. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):5057-5071.
10. Zhao HY, Wang HP, Mao YZ, Zhang H, Xin M, Xi XX, Lei H, Mao S, Li DH, Zhang SQ. Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutants through the Optimization of Covalent EGFR Ligands. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):4709-4726.
11. Yu X, Cheng M, Lu K, Shen Y, Zhong Y, Liu J, Xiong Y, Jin J. Exploring Degradation of Mutant and Wild-Type Epidermal Growth Factor Receptors Induced by Proteolysis-Targeting Chimeras. J Med Chem. 2022 Jun 23;65(12):8416-8443.
12. Zhang W, Li P, Sun S, Jia C, Yang N, Zhuang X, Zheng Z, Li S. Discovery of highly potent and selective CRBN-recruiting EGFRL858R/T790M degraders in vivo. Eur J Med Chem. 2022 Aug 5;238:114509.
下面，就讓我們按照時間順序盤點一下目前為止具有不錯研究價值的靶向 EGFR 的 PROTAC 分子。
Gefitinib-based PROTAC 3
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2018 年 1 月，Burslem 等通過 linker 將 EGFR 結(jié)合元件 (EGFR 第一代抑制劑吉非替尼結(jié)構(gòu)片段) 與 von Hippel-Lindau 配體 (用于募集相應(yīng)的 VHL E3 連接酶) 結(jié)合，活性檢測發(fā)現(xiàn)該分子可以作用于 HCC827 (外顯子 19 缺失) 和 H3255 (L858R 突變)的細胞，誘導(dǎo) EGFR 降解，DC50 分別為 11.7 nM 和 22.3 nM[5]。
PROTAC EGFR degrader 5
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2020 年 3 月，Zhang 等通過將其課題組早期 EGFR 抑制劑 EGFR-IN-5[6]與 linker-E3 (VHL) 配體連接構(gòu)建了 PROTAC EGFR degrader 5 (Compound 10)。該分子可有效降解 HCC827 細胞中的 EGFRDel19，DC50 為 34.8 nM，也可以顯著誘導(dǎo) HCC827 細胞凋亡 (apoptosis) 并將細胞阻滯在 G1 期[7]。
PROTAC EGFR degrader 6
該結(jié)構(gòu)與上述 PROTAC EGFR degrader 5 發(fā)表于同一文獻，結(jié)構(gòu)上兩者在 E3 泛素連接酶的選擇上不同，PROTAC EGFR degrader 6 (Compound 2)選擇 CRBN 配體作為 E3 泛素連接酶，它可有效降解 HCC827 細胞中的 EGFRDel19，DC50 值為 45.2 nM。PROTAC EGFR degrader 6 也可以顯著誘導(dǎo) HCC827 細胞凋亡并將細胞阻滯在 G1 期[7]。
PROTAC EGFR degrader 4
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2020 年 12 月，Zhao 等仍然沿用上述設(shè)計思路，選用高 EGFR 抑制活性的含嘌呤衍生物作為 PROTAC 配體，通過對接模型尋找合適接頭位點，設(shè)計合成PROTAC EGFR degrader 4。它可以誘導(dǎo) EGFRDel19 和 EGFRL858R/T790M 降解，DC50 值分別為 0.51 和 126 nM。PROTAC EGFR degrader 4 顯著抑制 HCC827 和 H1975 細胞系的生長，IC50 值分別為 0.83 和 203.1 nM。機制研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo) EGFR 降解與自噬 (autophagy) 有關(guān)[8]。
PROTAC EGFR degrader 2
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2022 年 3 月，Shi 等人為了解決 PROTAC 缺乏組織特異性而產(chǎn)生的脫靶毒性問題，設(shè)計了一種針對實體瘤高水平硝基還原酶 (NTR) 特性的 PROTAC 分子，這種分子本身處在 VHL 配體被屏蔽的無活性形式，一旦接觸到腫瘤細胞中的 NTR 該屏蔽位點即可被還原從而釋放活性型。PROTAC EGFR degrader 2 正是這一活性型分子，它具有良好的抗增殖活性，IC50 為 4.0 nM，同時也具有良好的 EGFR 降解活性，DC50 為 36.51 nM[9]。
PROTAC EGFR degrader 2 的降解過程[9]
PROTAC EGFR degrader 3
該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2022 年 3 月，Zhao 等首次在 EGFR PROTAC 的結(jié)構(gòu)中加入共價結(jié)合片段，并分別評價了共價與可逆結(jié)合對 PROTAC 的講解能力的影響。
結(jié)果表明，共價結(jié)合的 PROTAC EGFR degrader 3 是一種高效的 PROTAC EGFR 降解劑，它對 H1975 和 HCC827 細胞具有優(yōu)異的細胞活性和高選擇性。機制研究表明，另一條有別于泛素蛋白酶體途徑的溶酶體參與了該 EGFR 突變體的降解過程[10]。
PROTAC EGFR degrader 3 的結(jié)構(gòu)式
MS9427該結(jié)構(gòu)發(fā)表于 2022 年 6 月，Yu 等對 PROTAC 的突變型和野生型 EGFR 降解能力做了構(gòu)效關(guān)系研究，并由此開發(fā)了 MS9427。MS9427 對野生型 EGFR 和突變型 EGFRL858R 的 Kd 分別為 7.1 nM 和 4.3 nM。它通過泛素/蛋白酶體系統(tǒng) (UPS) 和自噬/溶酶體途徑有效誘導(dǎo)突變型 EGFRs 降解，但并未造成野生型 EGFR 的降解。MS9427 對 NSCLC 細胞增殖有較強的抑制作用。
此外研究人員還發(fā)現(xiàn) PI3K 抑制會使野生型 EGFR 致敏從而被 PROTAC 誘導(dǎo)降解，PI3K 抑制劑聯(lián)合治療增強了含有野生型 EGFR 的癌細胞中 EGFR 降解劑的抗增殖活性，為野生型 EGFR 過表達患者提供了潛在的治療策略[11]。
MS9427 對突變與野生型 EGFR 的不同降解方式[11]
MS9449MS9449 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑，對野生型 EGFR 和突變型 EGFR L858R 的 Kd 分別為 17 nM 和 10 nM。MS9449 通過泛素/蛋白酶體系統(tǒng) (UPS) 和自噬/溶酶體途徑有效誘導(dǎo)突變型 EGFRs 降解。MS9449 對 NSCLC 細胞增殖有較強的抑制作用[11]。
總之，針對 EGFR 的 PROTAC 設(shè)計與開發(fā)基于目前眾多的替尼類分子，在結(jié)構(gòu)設(shè)計上較為簡單，但這類分子的開發(fā)仍需要藥效學(xué)與藥代動力學(xué)的研究跟進。
此外，這種由現(xiàn)有抑制劑去開發(fā) PROTAC，以防止耐藥性問題出現(xiàn)的策略，也不失為一套成熟的新藥研發(fā)方法。
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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Gefitinib-based PROTAC 3，通過 linker 將 EGFR 結(jié)合元件與 von Hippel-Lindau 配體結(jié)合，作用于 HCC827 (外顯子 19 缺失) 和 H3255 (L858R 突變) 細胞，誘導(dǎo) EGFR 降解。 |
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PROTAC EGFR degrader 5 是一種 PROTAC EGFR 降解劑，可有效降解 HCC827 細胞中的 EGFRDel19，DC50 為 34.8 nM。PROTAC EGFR degrader 5 顯著誘導(dǎo) HCC827 細胞凋亡。 |
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PROTAC EGFR degrader 6 是一種 PROTAC EGFR 降解劑。PROTAC EGFR degrader 6 顯著誘導(dǎo) HCC827 細胞凋亡 (apoptosis) 并將細胞阻滯在 G1 期。 |
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PROTAC EGFR degrader 4 是一種有效的 PROTAC 靶向突變 EGFR。PROTAC EGFR degrader 4 誘導(dǎo) EGFRDel19 和 EGFRL858R/T790M 降解， DC50 值分別為 0.51 和 126 nM。26 nM。 |
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PROTAC EGFR degrader 2 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑，具有良好的抗增殖活性和良好的 EGFR 降解活性，DC50 為 36.51 nM。 |
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PROTAC EGFR degrader 3 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑。PROTAC EGFR degrader 3 對 H1975 和 HCC827 細胞具有優(yōu)異的細胞活性和高選擇性。 |
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MS9427 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑，對野生型 EGFR 和突變型 EGFRL858R 的 Kd 分別為 7.1 nM 和 4.3 nM。MS9427 通過泛素/蛋白酶體系統(tǒng) (UPS) 和自噬/溶酶體途徑有效誘導(dǎo)突變型 EGFRs 降解。 |
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PROTAC EGFR degrader 7 是一種有效的、選擇性 CRBN 招募的 PROTAC EGFRL858R/T790M 降解劑，其 DC50 為 13.2 nM。 |
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參考文獻
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1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424.2. Liu X, Wang P, Zhang C, Ma Z. Epidermal growth factor receptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine of lung cancer. Oncotarget. 2017 Jul 25;8(30):50209-50220. doi: 10.18632/oncotarget.16854.
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8. Zhao HY, Yang XY, Lei H, Xi XX, Lu SM, Zhang JJ, Xin M, Zhang SQ. Discovery of potent small molecule PROTACs targeting mutant EGFR. Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112781.
9. Shi S, Du Y, Zou Y, Niu J, Cai Z, Wang X, Qiu F, Ding Y, Yang G, Wu Y, Xu Y, Zhu Q. Rational Design for Nitroreductase (NTR)-Responsive Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) Selectively Targeting Tumor Tissues. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):5057-5071.
10. Zhao HY, Wang HP, Mao YZ, Zhang H, Xin M, Xi XX, Lei H, Mao S, Li DH, Zhang SQ. Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutants through the Optimization of Covalent EGFR Ligands. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):4709-4726.
11. Yu X, Cheng M, Lu K, Shen Y, Zhong Y, Liu J, Xiong Y, Jin J. Exploring Degradation of Mutant and Wild-Type Epidermal Growth Factor Receptors Induced by Proteolysis-Targeting Chimeras. J Med Chem. 2022 Jun 23;65(12):8416-8443.
12. Zhang W, Li P, Sun S, Jia C, Yang N, Zhuang X, Zheng Z, Li S. Discovery of highly potent and selective CRBN-recruiting EGFRL858R/T790M degraders in vivo. Eur J Med Chem. 2022 Aug 5;238:114509.
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PROTAC
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