類器官、單細(xì)胞分析技術(shù)和MAPK信號(hào)通路在腫瘤監(jiān)測(cè)的應(yīng)用
聽說“類器官”和“單細(xì)胞分析”技術(shù)比較火，小編也來湊個(gè)熱鬧。最近，Nature Cell Biology 刊登的題為 Quantifying single-cell ERK dynamics in colorectal cancer organoids reveals EGFR as an amplifier of oncogenic MAPK pathway signaling 的研究，作者團(tuán)隊(duì)通過 ERK 生物傳感器 EKAREN5 監(jiān)測(cè)結(jié)腸直腸癌 (CRC) 類器官中的單細(xì)胞 ERK 水平動(dòng)態(tài)變化，揭示了有致癌突變的 MAPK 通路信號(hào)中，上游的 EGFR 是關(guān)鍵的信號(hào)放大因子。該研究用到了類器官和單細(xì)胞分析技術(shù)，還涉及了 MAPK 這條復(fù)雜的信號(hào)通路。
類器官 (Organoids) 技術(shù)：類器官是細(xì)胞衍生的體外 3D 器官模型，可在模擬內(nèi)源性細(xì)胞組織和器官結(jié)構(gòu)的環(huán)境中研究生物學(xué)過程，例如細(xì)胞行為、組織修復(fù)以及對(duì)藥物或突變的反應(yīng)。重要的是，3D 體外模型保留了體內(nèi)腫瘤的組織病理學(xué)特征，包括患者特異性藥物反應(yīng)。類器官是一項(xiàng)重大技術(shù)突破，在藥物篩選、疾病建模、基因編輯和移植方向的應(yīng)用都表現(xiàn)出巨大的潛力。
單細(xì)胞分析：隨著生物學(xué)研究的不斷深入，細(xì)胞間異質(zhì)性的探討是必然的趨勢(shì)，因此，在單細(xì)胞水平上基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和細(xì)胞間相互作用的研究越來越重要，單細(xì)胞分析如單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、單細(xì)胞免疫印跡技術(shù)等成了必不可少的研究手段。
MAPK 信號(hào)通路十分復(fù)雜，由于正、負(fù)反饋的存在，下游 ERK 信號(hào)動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出振蕩 (Oscillatory) 特質(zhì)，即脈沖波動(dòng)。單細(xì)胞 ERK 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤組織的藥物反應(yīng)有助于我們對(duì)靶向治療反應(yīng)的認(rèn)知。而KRAS 或 BRAF 突變 CRC 腫瘤中， EGFR 傳導(dǎo)的信號(hào)和 KRAS 和 BRAF 突變兩者誘導(dǎo)的 ERK 活化動(dòng)力學(xué)仍有疑問，例如兩者誰(shuí)起核心作用，為了探究這個(gè)問題，Hugo J. G. Snippert 教授的團(tuán)隊(duì)用 ERK 生物傳感器檢測(cè) CRC 類器官中的單細(xì)胞 ERK 活性。
■ 監(jiān)測(cè) CRC PDOs 中單細(xì)胞 ERK 的藥物應(yīng)答
為了了解具有突變的 MAPK 途徑的人類腫瘤中的藥物反應(yīng)，作者團(tuán)隊(duì)重新設(shè)計(jì)了 ERK 生物傳感器 EKAREN5 來捕獲 CRC PDOs 中單細(xì)胞 ERK 圖譜的動(dòng)態(tài)性質(zhì)。
首先，作者團(tuán)隊(duì)建立了 MAPK 通路中包含致癌突變的類器官 PDO-KRASG12C、PDO-KRASG12V、PDO-KRASG12D、PDO-NRASQ61H 和 PDO-BRAFV600E 以及 MAPK 通路中沒有突變的類器官。并通過 MEK 抑制劑 (Selumetinib) 、ERK 抑制劑 (SCH772984) 以及 PMA 和 大田軟海綿酸 (Okadaic acid) 對(duì)傳感器進(jìn)行單細(xì)胞 ERK 活性標(biāo)準(zhǔn)化，便于進(jìn)行 PDO 品系之間比較分析。
監(jiān)測(cè) PDO-KRASG12V 中 MEK 抑制劑 Selumetinib 藥物應(yīng)答，在處理前，幾乎所有細(xì)胞都表現(xiàn)出廣泛的 ERK 自主波動(dòng)，類似于在健康小鼠小腸類器官中觀察到的波動(dòng)，揭示了野生型/突變型 MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)的 CRC PDOs 廣泛存在 ERK 活性振蕩。Selumetinib 處理后，ERK 信號(hào)受到抑制，值得注意的是，Selumetinib 處理 2 小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)有少量細(xì)胞發(fā)生 ERK 重激活，比之前報(bào)道的細(xì)胞培養(yǎng)中 ERK 的重激活要快很多，高濃度的 Selumetinib 處理，重激活的頻率和幅度下降。有趣的是，ERK 的重激活顯示出細(xì)胞之間的異質(zhì)性，即使相鄰細(xì)胞之間也存在顯著差異。同樣的，pan-RAF 抑制劑 LY3009120 處理的 PDO-BRAFV600 中同樣觀察到了細(xì)胞間異質(zhì)性。
■ PDOs 中 HER 的抑制消除了 ERK 活性振蕩
在 PDO-KRASG12V 中抑制上游 EGFR 后監(jiān)測(cè) ERK 活性動(dòng)態(tài)。盡管下游存在突變的 KRAS，低濃度的 pan-HER 抑制劑阿法替尼 (Afatinib) 處理仍能立即并大幅度抑制 ERK 活性的波動(dòng)，pan-HER 抑制劑(Lapatinib、Dacometinib) 以及 EGFR 特異性抑制劑 (Gefitinib、Erlotinib、Cetuximab) 同樣抑制了 ERK 活性波動(dòng)，而 HER2 特異性抑制劑 CP-724714 則沒有。在其他突變和野生型類器官中也觀察到了 Afatinib 誘導(dǎo)的 ERK 活性波動(dòng)消除。這些數(shù)據(jù)表明，盡管在 KRAS 或 BRAF 中有致癌性突變，EGFR 仍然是人類 CRC 腫瘤細(xì)胞中 ERK 活性的主要驅(qū)動(dòng)力。
值得注意的是，殘余的 ERK 活性在抑制上游信號(hào)后變得很明顯，缺乏振蕩特性，很可能反映的是突變 RAS 或 RAF 的構(gòu)成的致癌信號(hào)。
通過 LY3009120 處理 RAS 突變型 PDOs，細(xì)胞中上游鳥苷酸交換因子 (GEFs) 結(jié)構(gòu)域失常，以及 AMG-510 (KRASG12C 選擇性抑制劑) 處理降低的 PDO-KRASG12C，結(jié)果表明 EGFR 持續(xù)參與突變型 MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)，突變的 KRAS 分子參與 EGFR 介導(dǎo)的 ERK 活化。因此，ERK 活性驅(qū)動(dòng)由來源于致癌基因的有限的基礎(chǔ)信號(hào)，加上大很多的 EGFR 驅(qū)動(dòng)的脈沖信號(hào)組成。
■ PDOs 對(duì) EGF 長(zhǎng)期剝奪條件的適應(yīng)
長(zhǎng)期剝奪 EGF 的情況下，所有 RAS 突變 PDOs 的 ERK 自主波動(dòng)譜在很大程度上未發(fā)生變化，而總體 ERK 磷酸化狀態(tài)僅輕微降低。RAS 突變體中 ERK 波動(dòng)對(duì) Afatinib 敏感，其中BRAF 突變體與 RAS 突變體的反應(yīng)，但最終結(jié)果表明這些 PDOs 建立了自分泌和/或旁分泌的 EGFR 刺激。盡管限制了 EGF，大多數(shù) CRC PDOs 仍保持 ERK 活性振蕩模式，可能是旁分泌或微環(huán)境衍生的 EGFR 刺激物仍可以支持致癌 MAPK 信號(hào)放大，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，這點(diǎn)也與多種 CRC 的 PDX 模型推論結(jié)果一致。因此，EGFR 的抑制對(duì)抑制致癌 MAPK 信號(hào)必不可少。
■ 體內(nèi)外 EGFR 介導(dǎo)的信號(hào)放大促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)
長(zhǎng)時(shí)間的泛 HER 抑制劑抑制了突變型 PDOs 中 EGFR 驅(qū)動(dòng)的 ERK 水平振蕩，降低了突變型 PDOs 的生長(zhǎng)水平，但不影響其存活，而 EGFR 的信號(hào)放大作用則促進(jìn)細(xì)胞增殖。有趣的是，將 Afatinib 與 LY3009120 聯(lián)合使用可消除致癌基因驅(qū)動(dòng)的 ERK 活性，從而導(dǎo)致 PDO-KRASG12C 死亡率增加。
最后，他們通過 PDX 小鼠模型 (人源腫瘤異體移植模型) 中驗(yàn)證，得到了相同的結(jié)論：EGFR 的激活放大了下游致癌 MAPK 效應(yīng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)。
總結(jié)：
靶向 KRAS 或 BRAF 突變 CRC 需要“垂直靶向”包括多個(gè)效應(yīng)因子，包括上游的 EGFR，其負(fù)反饋激活是抑制下游后產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制�？偟膩碚f，該實(shí)驗(yàn)通過類器官中單細(xì)胞 ERK 水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，揭示了 EGFR 信號(hào)放大了致癌 MAPK 效應(yīng)因子 (如 RAS，BRAF) 的信號(hào)傳導(dǎo)，為以上的概念提供了有力的理論支持。
值得一提的是，該研究應(yīng)用 PDO 技術(shù)是體外穩(wěn)健的 3D 技術(shù)，它保留了體內(nèi)腫瘤的病理學(xué)特征，包括患者特異性藥物反應(yīng)，對(duì)臨床前藥物篩選、個(gè)性化藥物和藥物開發(fā)具有重要意義，它與 PDX 有同樣的臨床關(guān)聯(lián)性，并兼具活細(xì)胞成像的即時(shí)細(xì)胞藥物反應(yīng)。因此，研究證明了通過藥理性靶向 EGFR 來抑制信號(hào)放大過程，是 MAPK 突變 CRC 靶向治療的重要一步。
MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)
縮寫
PSCs: either pluripotent stem cells
ASCs: multipotent organ-specific adult stem cells
MAPK：The mitogen-activated protein kinase
ERK：Extracellular-regulated kinase
EGFR：Epidermal growth factor receptor
PDOs：Patient-derived organoids
FRET：fluorescence resonance energy transfer
參考文獻(xiàn)
1. Bas Ponsioen, Hugo J. G. Snippert, et al. Quantifying single-cell ERK dynamics in colorectal cancer organoids reveals EGFR as an amplifier of oncogenic MAPK pathway signaling. Nat Cell Biol. 2021 Apr;23(4):377-390.
2. Kai Kretzschmar, Hans Clevers. Organoids: Modeling Development and the Stem Cell Niche in a Dish. Dev Cell. 2016 Sep 26;38(6):590-600.
3. Frans Schutgens, Hans Clevers.Human Organoids: Tools for Understanding Biology and Treating Diseases. Annu Rev Pathol. 2020 Jan 24;15:211-234
類器官 (Organoids) 技術(shù)：類器官是細(xì)胞衍生的體外 3D 器官模型，可在模擬內(nèi)源性細(xì)胞組織和器官結(jié)構(gòu)的環(huán)境中研究生物學(xué)過程，例如細(xì)胞行為、組織修復(fù)以及對(duì)藥物或突變的反應(yīng)。重要的是，3D 體外模型保留了體內(nèi)腫瘤的組織病理學(xué)特征，包括患者特異性藥物反應(yīng)。類器官是一項(xiàng)重大技術(shù)突破，在藥物篩選、疾病建模、基因編輯和移植方向的應(yīng)用都表現(xiàn)出巨大的潛力。
圖 1. 類器官被 Nature Methods 選為 2017 年度最佳方法[一般類器官的建立：多能干細(xì)胞 (PSC/ASCs) 或切碎的組織塊在含有細(xì)胞外基質(zhì) (小腸上皮類器官建立可用 Lgr5+ 干細(xì)胞代替) 和相應(yīng)器官生長(zhǎng)需要的生長(zhǎng)因子的 3D 培養(yǎng)基，即組織特異性的生長(zhǎng)微環(huán)境中培養(yǎng)，驅(qū)動(dòng)干細(xì)胞形成類器官的組織結(jié)構(gòu)。目前已經(jīng)有多種建立類器官的方法，科研人員已經(jīng)成功建立了腸道、大腦、胃、肝等多種不同組織的類器官。]
單細(xì)胞分析：隨著生物學(xué)研究的不斷深入，細(xì)胞間異質(zhì)性的探討是必然的趨勢(shì)，因此，在單細(xì)胞水平上基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和細(xì)胞間相互作用的研究越來越重要，單細(xì)胞分析如單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、單細(xì)胞免疫印跡技術(shù)等成了必不可少的研究手段。
圖 2. pan-HER 抑制劑 Afatinib 作用于 MAPK 信號(hào)通路
MAPK 信號(hào)通路十分復(fù)雜，由于正、負(fù)反饋的存在，下游 ERK 信號(hào)動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出振蕩 (Oscillatory) 特質(zhì)，即脈沖波動(dòng)。單細(xì)胞 ERK 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤組織的藥物反應(yīng)有助于我們對(duì)靶向治療反應(yīng)的認(rèn)知。而KRAS 或 BRAF 突變 CRC 腫瘤中， EGFR 傳導(dǎo)的信號(hào)和 KRAS 和 BRAF 突變兩者誘導(dǎo)的 ERK 活化動(dòng)力學(xué)仍有疑問，例如兩者誰(shuí)起核心作用，為了探究這個(gè)問題，Hugo J. G. Snippert 教授的團(tuán)隊(duì)用 ERK 生物傳感器檢測(cè) CRC 類器官中的單細(xì)胞 ERK 活性。
■ 監(jiān)測(cè) CRC PDOs 中單細(xì)胞 ERK 的藥物應(yīng)答
為了了解具有突變的 MAPK 途徑的人類腫瘤中的藥物反應(yīng)，作者團(tuán)隊(duì)重新設(shè)計(jì)了 ERK 生物傳感器 EKAREN5 來捕獲 CRC PDOs 中單細(xì)胞 ERK 圖譜的動(dòng)態(tài)性質(zhì)。
首先，作者團(tuán)隊(duì)建立了 MAPK 通路中包含致癌突變的類器官 PDO-KRASG12C、PDO-KRASG12V、PDO-KRASG12D、PDO-NRASQ61H 和 PDO-BRAFV600E 以及 MAPK 通路中沒有突變的類器官。并通過 MEK 抑制劑 (Selumetinib) 、ERK 抑制劑 (SCH772984) 以及 PMA 和 大田軟海綿酸 (Okadaic acid) 對(duì)傳感器進(jìn)行單細(xì)胞 ERK 活性標(biāo)準(zhǔn)化，便于進(jìn)行 PDO 品系之間比較分析。
圖 3. CRC 類器官中單細(xì)胞 ERK 動(dòng)態(tài)揭示了 MAPK 通路抑制劑處理下細(xì)胞間具有異質(zhì)性
監(jiān)測(cè) PDO-KRASG12V 中 MEK 抑制劑 Selumetinib 藥物應(yīng)答，在處理前，幾乎所有細(xì)胞都表現(xiàn)出廣泛的 ERK 自主波動(dòng)，類似于在健康小鼠小腸類器官中觀察到的波動(dòng)，揭示了野生型/突變型 MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)的 CRC PDOs 廣泛存在 ERK 活性振蕩。Selumetinib 處理后，ERK 信號(hào)受到抑制，值得注意的是，Selumetinib 處理 2 小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)有少量細(xì)胞發(fā)生 ERK 重激活，比之前報(bào)道的細(xì)胞培養(yǎng)中 ERK 的重激活要快很多，高濃度的 Selumetinib 處理，重激活的頻率和幅度下降。有趣的是，ERK 的重激活顯示出細(xì)胞之間的異質(zhì)性，即使相鄰細(xì)胞之間也存在顯著差異。同樣的，pan-RAF 抑制劑 LY3009120 處理的 PDO-BRAFV600 中同樣觀察到了細(xì)胞間異質(zhì)性。
■ PDOs 中 HER 的抑制消除了 ERK 活性振蕩
在 PDO-KRASG12V 中抑制上游 EGFR 后監(jiān)測(cè) ERK 活性動(dòng)態(tài)。盡管下游存在突變的 KRAS，低濃度的 pan-HER 抑制劑阿法替尼 (Afatinib) 處理仍能立即并大幅度抑制 ERK 活性的波動(dòng)，pan-HER 抑制劑(Lapatinib、Dacometinib) 以及 EGFR 特異性抑制劑 (Gefitinib、Erlotinib、Cetuximab) 同樣抑制了 ERK 活性波動(dòng)，而 HER2 特異性抑制劑 CP-724714 則沒有。在其他突變和野生型類器官中也觀察到了 Afatinib 誘導(dǎo)的 ERK 活性波動(dòng)消除。這些數(shù)據(jù)表明，盡管在 KRAS 或 BRAF 中有致癌性突變，EGFR 仍然是人類 CRC 腫瘤細(xì)胞中 ERK 活性的主要驅(qū)動(dòng)力。
圖 4. Afatinib 消除了 KRAS、NRAS 或 BRAF 突變 PDOs 中的 ERK 活性波動(dòng)
值得注意的是，殘余的 ERK 活性在抑制上游信號(hào)后變得很明顯，缺乏振蕩特性，很可能反映的是突變 RAS 或 RAF 的構(gòu)成的致癌信號(hào)。
通過 LY3009120 處理 RAS 突變型 PDOs，細(xì)胞中上游鳥苷酸交換因子 (GEFs) 結(jié)構(gòu)域失常，以及 AMG-510 (KRASG12C 選擇性抑制劑) 處理降低的 PDO-KRASG12C，結(jié)果表明 EGFR 持續(xù)參與突變型 MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)，突變的 KRAS 分子參與 EGFR 介導(dǎo)的 ERK 活化。因此，ERK 活性驅(qū)動(dòng)由來源于致癌基因的有限的基礎(chǔ)信號(hào)，加上大很多的 EGFR 驅(qū)動(dòng)的脈沖信號(hào)組成。
■ PDOs 對(duì) EGF 長(zhǎng)期剝奪條件的適應(yīng)
長(zhǎng)期剝奪 EGF 的情況下，所有 RAS 突變 PDOs 的 ERK 自主波動(dòng)譜在很大程度上未發(fā)生變化，而總體 ERK 磷酸化狀態(tài)僅輕微降低。RAS 突變體中 ERK 波動(dòng)對(duì) Afatinib 敏感，其中BRAF 突變體與 RAS 突變體的反應(yīng)，但最終結(jié)果表明這些 PDOs 建立了自分泌和/或旁分泌的 EGFR 刺激。盡管限制了 EGF，大多數(shù) CRC PDOs 仍保持 ERK 活性振蕩模式，可能是旁分泌或微環(huán)境衍生的 EGFR 刺激物仍可以支持致癌 MAPK 信號(hào)放大，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，這點(diǎn)也與多種 CRC 的 PDX 模型推論結(jié)果一致。因此，EGFR 的抑制對(duì)抑制致癌 MAPK 信號(hào)必不可少。
圖 5. 長(zhǎng)期剝奪 EGF 條件下，突變型 PDOs
■ 體內(nèi)外 EGFR 介導(dǎo)的信號(hào)放大促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)
長(zhǎng)時(shí)間的泛 HER 抑制劑抑制了突變型 PDOs 中 EGFR 驅(qū)動(dòng)的 ERK 水平振蕩，降低了突變型 PDOs 的生長(zhǎng)水平，但不影響其存活，而 EGFR 的信號(hào)放大作用則促進(jìn)細(xì)胞增殖。有趣的是，將 Afatinib 與 LY3009120 聯(lián)合使用可消除致癌基因驅(qū)動(dòng)的 ERK 活性，從而導(dǎo)致 PDO-KRASG12C 死亡率增加。
圖 6. Afatinib+LY3009120 消除了阻止了所有突變型 PDOs 的增殖
最后，他們通過 PDX 小鼠模型 (人源腫瘤異體移植模型) 中驗(yàn)證，得到了相同的結(jié)論：EGFR 的激活放大了下游致癌 MAPK 效應(yīng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)。
總結(jié)：
靶向 KRAS 或 BRAF 突變 CRC 需要“垂直靶向”包括多個(gè)效應(yīng)因子，包括上游的 EGFR，其負(fù)反饋激活是抑制下游后產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制�？偟膩碚f，該實(shí)驗(yàn)通過類器官中單細(xì)胞 ERK 水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，揭示了 EGFR 信號(hào)放大了致癌 MAPK 效應(yīng)因子 (如 RAS，BRAF) 的信號(hào)傳導(dǎo)，為以上的概念提供了有力的理論支持。
值得一提的是，該研究應(yīng)用 PDO 技術(shù)是體外穩(wěn)健的 3D 技術(shù)，它保留了體內(nèi)腫瘤的病理學(xué)特征，包括患者特異性藥物反應(yīng)，對(duì)臨床前藥物篩選、個(gè)性化藥物和藥物開發(fā)具有重要意義，它與 PDX 有同樣的臨床關(guān)聯(lián)性，并兼具活細(xì)胞成像的即時(shí)細(xì)胞藥物反應(yīng)。因此，研究證明了通過藥理性靶向 EGFR 來抑制信號(hào)放大過程，是 MAPK 突變 CRC 靶向治療的重要一步。
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| Gefitinib 有效，選擇性和口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，IC50 為 33 nM；選擇性抑制 EGF 刺激的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并阻斷 EGF 刺激的腫瘤細(xì)胞中 EGFR 自磷酸化；可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬 (autophagy)。 |
| Erlotinib 直接作用的 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)人 EGFR 的 IC50 為 2 nM。Erlotinib 可降低完整腫瘤細(xì)胞的 EGFR 自磷酸化，IC50 為 20 nM。 |
| Cetuximab 單克隆抗體，能夠抑制 EGFR，具有高效的抗腫瘤活性。 |
| PD98059 有效的選擇性的 MEK 抑制劑，IC50 為 5 µM。PD98059 與 MEK 的無活性形式結(jié)合，從而阻止上游激酶激活 MEK1 和 MEK2 ； 能有效抑制 ERK1/2 信號(hào)。 |
| Ravoxertinib 具有口服活性的 ERK 激酶抑制劑，抑制 ERK1 和 ERK2 的 IC50 分別為 6.1 nM 和 3.1 nM。 |
| Phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA) 一種佛波酯，是蛋白激酶 C (PKC) 和 SphK 的激活劑，能通過 PKC 激活 RAF。 |
縮寫
PSCs: either pluripotent stem cells
ASCs: multipotent organ-specific adult stem cells
MAPK：The mitogen-activated protein kinase
ERK：Extracellular-regulated kinase
EGFR：Epidermal growth factor receptor
PDOs：Patient-derived organoids
FRET：fluorescence resonance energy transfer
參考文獻(xiàn)
1. Bas Ponsioen, Hugo J. G. Snippert, et al. Quantifying single-cell ERK dynamics in colorectal cancer organoids reveals EGFR as an amplifier of oncogenic MAPK pathway signaling. Nat Cell Biol. 2021 Apr;23(4):377-390.
2. Kai Kretzschmar, Hans Clevers. Organoids: Modeling Development and the Stem Cell Niche in a Dish. Dev Cell. 2016 Sep 26;38(6):590-600.
3. Frans Schutgens, Hans Clevers.Human Organoids: Tools for Understanding Biology and Treating Diseases. Annu Rev Pathol. 2020 Jan 24;15:211-234
- Cell文獻(xiàn)解讀：急性壓力會(huì)引發(fā)快速脫毛并啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)的研究
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