抗原呈遞細(xì)胞處理外源抗原的途徑及激活CD8⁺T細(xì)胞的機(jī)制
文章來源公眾號(hào)：lmmunoUpdate 作者：lmmunoUpdate
（圖片來源：Cellular and Molecular Immunology）
一、 免疫系統(tǒng)的“正門”規(guī)則（經(jīng)典途徑）
在正常情況下，抗原呈遞細(xì)胞（APC，如樹突狀細(xì)胞）遵循兩條嚴(yán)格分開的流水線來處理抗原，就像機(jī)場(chǎng)的國內(nèi)和國際安檢通道一樣分開：
-
MHC-I 途徑（處理“內(nèi)鬼”）：
- 對(duì)象：內(nèi)源性抗原（在細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，例如被病毒感染后細(xì)胞自身合成的病毒蛋白，或者癌細(xì)胞突變的蛋白）。
- 流程： 細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體（絞肉機(jī)）把這些蛋白切成小肽段 -> 通過TAP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng) -> 裝載到 MHC-I 分子上 -> 呈遞到細(xì)胞表面。
- 受眾：CD8⁺ T細(xì)胞（殺手T細(xì)胞）。
- 信息含義： “我（這個(gè)細(xì)胞）被感染了，快殺了我！”
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MHC-II 途徑（處理“外敵”）：
- 對(duì)象：外源性抗原（細(xì)胞從外部吞進(jìn)來的東西，例如細(xì)菌、細(xì)胞碎片、游離的毒素）。
- 流程： 細(xì)胞通過吞噬/內(nèi)吞作用把抗原吃進(jìn)來形成內(nèi)體/溶酶體 -> 在酸性環(huán)境下泡并用酶降解 -> 在囊泡內(nèi)裝載到 MHC-II 分子上 -> 呈遞到細(xì)胞表面。
- 受眾：CD4⁺ T細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞）。
- 信息含義： “我在外面發(fā)現(xiàn)了這個(gè)壞東西，大家（B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）一起去消滅它！”
二、 遇到的困境：當(dāng)“正門”走不通時(shí)
想象一下這種情況：你感染了一種病毒（比如乙肝病毒或流感病毒），這種病毒只感染你的上皮細(xì)胞或肝細(xì)胞，但不感染專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞（比如樹突狀細(xì)胞，DC）。
- 困境： 如果DC沒有被感染，它的細(xì)胞內(nèi)部就不會(huì)產(chǎn)生病毒蛋白，因此無法通過經(jīng)典的MHC-I途徑激活CD8⁺殺手T細(xì)胞。
- 后果： 免疫系統(tǒng)無法產(chǎn)生專門針對(duì)被感染細(xì)胞的“殺手大軍”，感染將無法控制。
這就是需要“走后門”的時(shí)候了。 免疫系統(tǒng)必須有一種機(jī)制，讓DC能夠獲取外部的病毒抗原（比如吃掉一個(gè)死掉的被感染細(xì)胞），但卻能把這些抗原呈遞給 CD8⁺ T細(xì)胞。
這就是交叉呈遞（cross-presentation）[1–3]。
三、誰在開這道“后門”？——cDC1 是專業(yè)保安，其他細(xì)胞是兼職真實(shí)世界里，并不是所有樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）都同樣擅長交叉呈遞。大量小鼠和人類研究表明，經(jīng)典 1 型樹突狀細(xì)胞（conventional type 1 DC，cDC1，典型表型為 XCR1⁺、CLEC9A⁺）是體內(nèi)最專業(yè)的交叉呈遞細(xì)胞，在抗病毒感染和抗腫瘤免疫中尤其關(guān)鍵。[2,4–6]
其他 DC 亞群（如 cDC2）以及部分組織巨噬細(xì)胞，在特定炎癥環(huán)境或組織部位也能進(jìn)行交叉呈遞，但效率和條件依賴性往往不如 cDC1，更多像是“兼職保安”。[2,7]
四、外源抗原如何走“后門”？——兩條主要路線從“技術(shù)路線”上看，外源抗原要想擠進(jìn) MHC I，有兩條主要通道：
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細(xì)胞質(zhì)途徑（cytosolic pathway）——繞一圈再回來
- DC 先通過吞噬/內(nèi)吞把微生物或死亡細(xì)胞碎片吃進(jìn)吞噬體或內(nèi)體。
- 一部分蛋白質(zhì)通過類似 ERAD 的“泄漏/轉(zhuǎn)運(yùn)通道”（如 Sec61、Hrd1 等候選分子）被“倒”回細(xì)胞質(zhì)中。[3,8]
- 在細(xì)胞質(zhì)里，這些外源蛋白像普通內(nèi)源蛋白一樣被蛋白酶體切割成肽，再通過 TAP 轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或特殊的 ER–吞噬體混合結(jié)構(gòu)中，與 MHC I 裝配。[1,3,5]
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液泡/囊泡途徑（vacuolar pathway）——“就地消化、原地裝配”
- 部分情況下，外源抗原不進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，而是在內(nèi)體/溶酶體樣囊泡中被溫和蛋白酶切成肽段。
- 這些囊泡里可以裝載“回流”來的 MHC I，直接在囊泡內(nèi)完成肽–MHC I 復(fù)合物的組裝，然后運(yùn)到細(xì)胞表面。[3]
要保證“走后門”成功，還有一個(gè)關(guān)鍵“暗箱”：不能把抗原一鍋燉爛。cDC1 利用 NADPH 氧化酶 NOX2 往吞噬體里釋放少量活性氧，把囊泡 pH 稍微“堿性化”，減慢蛋白降解速度，既保留足夠抗原，又能生成適合 MHC I 的肽段。[4]
五、為什么這道“后門”如此重要？那為什么免疫系統(tǒng)要費(fèi)這么大勁開這道“后門”？
- 對(duì)付“躲貓貓”的病毒和腫瘤：很多病毒并不高效感染 DC，腫瘤細(xì)胞則常躲在組織深處。DC，尤其是 cDC1，可以吃掉被感染或死亡的細(xì)胞殘骸，把其中的抗原交叉呈遞給 CD8⁺ T 細(xì)胞，從而在淋巴結(jié)里完成“跨細(xì)胞系”的初次激活，這被稱為交叉啟動(dòng)（cross-priming）。[1,6,8]
- 決定疫苗設(shè)計(jì)是否“打在點(diǎn)子上”：很多新一代腫瘤疫苗、納米疫苗，都會(huì)刻意把抗原設(shè)計(jì)成更容易被 cDC1 吞噬并進(jìn)入交叉呈遞通路的顆�；蚣�(xì)胞相關(guān)形式，以便高效誘導(dǎo) CD8⁺ T 細(xì)胞應(yīng)答。[3,9]
- 平衡免疫防御和耐受：當(dāng) DC 從凋亡的自身細(xì)胞中交叉呈遞抗原時(shí)，在缺乏“危險(xiǎn)信號(hào)”的情況下，可能更傾向于誘導(dǎo) CD8⁺ T 細(xì)胞失能或耐受，這為維持自身耐受、避免自身免疫提供了一條精細(xì)調(diào)控的路徑。[1,6,7]
用一句更生活化的話收束：交叉呈遞就是免疫系統(tǒng)給外源抗原開的一條 VIP 后門，把本來只屬于“內(nèi)部員工”的 MHC I–CD8⁺ T 細(xì)胞通路，擴(kuò)展成了對(duì)病毒、腫瘤和某些疫苗抗原的“外來訪客專線”。理解這道“后門”怎么開、由誰控制，也就抓住了抗腫瘤免疫和下一代疫苗設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵杠桿。
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