文章來源公眾號：醫(yī)麥客                 作者：醫(yī)麥客

in vivo CAR-T
in vivo CAR-T 是當下體內創(chuàng)新療法領域中發(fā)展最快方向之一，其核心邏輯是將編碼 CAR 的基因載體直接遞送至患者體內，在體內完成 T 細胞的轉染、激活與擴增，從而靶向殺傷腫瘤細胞。

目前，in vivo CAR-T 賽道整體處于臨床前研發(fā)階段，但已經有企業(yè)陸續(xù)推進臨床（大多處于 1 期）或 IIT 研究。對于 in vivo CAR-T 而言，其開發(fā)關鍵在于遞送載體，而當下主要聚焦于慢病毒載體與 LNP 兩大遞送系統(tǒng)，布局的企業(yè)也是趨于「五五開」。在適應癥上，主要聚焦在血液瘤和自免上，少數(shù)還布局了實體瘤。

國際上，Umoja Biopharma、EsoBiotec（被阿斯利康收購）、Kelonia 等領軍企業(yè)占據先發(fā)優(yōu)勢，已有管線進入臨床，并陸續(xù)公布了臨床數(shù)據。其中，Umoja 與國內原啟生物、馴鹿生物和諾納生物等均有合作，這種跨國合作模式能夠有效實現(xiàn)技術互補與資源共享，加速了本土體內 CAR-T 療法的創(chuàng)新迭代。

國內體內 CAR-T 細胞療法賽道起步晚于國外，但發(fā)展迅速，目前已經超過 20 家企業(yè)入局這一賽道。今年 9 月，虹信生物在 The New England Journal of Medicine 上首次公布了基于 mRNA-LNP 的 In vivo CAR-T 候選藥物 HN2301 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的臨床試驗研究數(shù)據，初步證明了該候選產品的安全性和有效性，這也是在人體上的首次獲得了臨床驗證。在今年 12 月，微滔生物、易慕峰生物、馴鹿生物、啟函生物等企業(yè)均在 ASH 年會上公布了體內 CAR-T 的臨床數(shù)據或臨床前數(shù)據。

in vivo CAR-T 賽道已形成 「國際巨頭引領 + 國內 Biotech 快速追趕」 的雙線并行態(tài)勢，資本與技術的雙向驅動正加速行業(yè)從早期探索邁向產業(yè)化前夜。展望未來，技術層面、適應癥層面、產業(yè)層面將是三大核心突破方向，而 in vivo CAR-T 也極有可能是體內細胞療法領域最先跑出來的。

in vivo TCR-T
目前，in vivo TCR-T 還是一個非常新的方向，其核心邏輯與 in vivo CAR-T 相似，它通過載體將腫瘤抗原特異性的 TCR 基因遞送至體內 T 細胞，讓 T 細胞獲得識別腫瘤抗原的能力。不過 in vivo TCR-T 的開發(fā)門檻顯著高于 in vivo CAR-T，TCR 對 MHC 分子的依賴性強，需要匹配患者的 HLA 基因型，技術流程更復雜。

針對實體瘤開發(fā) in vivo TCR-T 的公司披露的不超過三家。今年 11 月，香雪生命宣布與達冕疫苗達成戰(zhàn)略合作，而此次戰(zhàn)略合作的一個重要目標是開發(fā) in vivo TCR-T 候選產品。

來恩生物在這一領域也曾有布局，據悉，其 mRNA 編碼靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 已被美國著名腫瘤研究所驗證。在動物模型中，該候選療法展現(xiàn)出顯著的殺傷 HBV 陽性細胞的功能，治療效果與體外工程化改造的 T 細胞相當，這為靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 產業(yè)轉化奠定了堅實的科學基礎。

TScan Therapeutics 是國外的 TCR-T 企業(yè)，原本在探索多靶點 TCR-T 細胞療法，今年 11 月宣布暫停后將轉向實體瘤體內工程化 TCR-T 技術，且計劃用慢病毒載體探索低成本遞送方案。

mRNA-LNP TCE
TCE 是免疫細胞銜接器的典型代表，其核心原理是通過雙特異性抗體的「橋接」作用，同時靶向 T 細胞表面的 CD3 分子和腫瘤相關抗原，直接激活 T 細胞的殺傷功能，全球已經有超過 10 款 TCE 療法獲批上市，是一個比較成熟的賽道，而 in vivo TCE 則是一個新興方向。

12 月，劑泰科技自主研發(fā)的 mRNA 編碼的雙特異性 TCE 療法 MTS105 相關成果發(fā)表在了 Nature Communications 上，標志著下一代 in vivo TCE 療法賽道迎來中國「黑馬」。MTS105 是一款 mRNA-LNP 候選藥物，通過 mRNA 序列的優(yōu)化，其能在體內表達靶向 GPC3×CD3 的雙特異性 TCE，同時其去除了 Fc 片段，以獲得更優(yōu)化的 T 細胞激活窗口，其有望成為全球首款 mRNA 編碼 TCE 實體瘤療法。

研究數(shù)據顯示，MTS-105 遞送的 mRNA 被肝細胞攝取后在原位大量編碼和分泌雙特異性抗體，并能快速滲透到肝癌組織內，采用「特洛伊木馬」策略，在腫瘤內部高效誘導 T 細胞的激活殺傷腫瘤。

研究數(shù)據表明，MTS-105 在兩種肝原位癌小鼠模型中均實現(xiàn)劑量依賴的完全腫瘤消退，在低至 0.15 μg 劑量下試驗小鼠實現(xiàn) 100% 完全緩解，腫瘤完全清除，而對照組的抗體性 TCE 在 1 mg/kg（約 20 微克）劑量下僅表現(xiàn)出約 50% 的腫瘤生長抑制，整體安全性良好。并且，經 MTS-105 治愈的無瘤小鼠在再次接種腫瘤后仍維持無瘤狀態(tài)，證實該療法可誘導長期免疫記憶效應。 

in vivo CAR-M
in vivo CAR-M 是通過載體直接在體內改造巨噬細胞的新一代免疫療法，核心優(yōu)勢是利用巨噬細胞天然腫瘤浸潤、抗原呈遞與重塑腫瘤微環(huán)境（TME）的能力，適配實體瘤治療，當前全球仍處于臨床前探索階段，既包括了開發(fā)體內 CAR-M，也包括了通過體內工程化手段動態(tài)調控 CAR-M 表型。

一篇題為「An in-situ engineered chimeric IL-2 receptor potentiates the tumoricidal activity of proinflammatory CAR macrophage in renal cell carcinoma」的論文，報道了山東大學藥學院姜新義教授與山東大學齊魯醫(yī)院泌尿外科史本康教授合作，通過原位工程化改造巨噬細胞，成功開發(fā)了一種治療惡性實體腫瘤的全新策略。

研究人員利用特殊的 LNP 有效地將雙環(huán) RNA 引入到巨噬細胞中，以產生表達 IL-2 受體的 CAR-M。而這種 CAR-M 在接受 IL-2 刺激后能夠發(fā)揮強大的抗腫瘤活性。在腎細胞癌動物模型中，CAR-M 聯(lián)合 IL-2 治療重塑了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，有效促進了腫瘤消退，為將來的臨床轉化奠定了基礎。

在企業(yè)布局上，早在 2024 年，Carisma 曾宣布其與 Moderna 公司合作開發(fā)的首個體內 CAR-M 開發(fā)候選藥物獲提名，因此獲得 200 萬美元的里程碑付款。今年，Carisma 與 Ocugen 的全資子公司 OrthoCellix 達成反向合并協(xié)議，旨在創(chuàng)建一家更大規(guī)模的、在納斯達克上市的、處于臨床后期的再生細胞治療公司。未來，其體內 CAR-M 候選管線何去何從還有待披露。

嘉晨西海在開發(fā)一種具有自主知識產權的體內 CAR 候選療法 JCXH-213，這款候選產品基于先進的 mRNA/LNP 技術，通過其自主開發(fā)的靶向納米脂質體（tLCNP）將表達 CAR 分子的信使核糖核酸直接遞送至患者體內的多種免疫細胞，產生強效腫瘤殺傷性 CAT-T、CAR-M 和 CAR-NK，以組合協(xié)同的方式起到清除腫瘤的效果。

今年 3 月，嘉晨西海宣布完成 JCXH-213 臨床研究的首例給藥。值得一提的是，此項試驗是世界范圍內基于 mRNA/LNP 的 in vivo CAR 首次應用于人體研究。且其不止靶向 T 細胞而是多種免疫細胞，這種差異化設計相較于單一的 CAR-T 細胞療法而言，有望突破實體瘤微環(huán)境抑制、增強腫瘤殺傷持續(xù)性，開辟「多細胞協(xié)同」的全新發(fā)展方向。

總結
從 in vivo CAR-T 的臨床突破到 TCR-T、TCE、CAR-M 的多點開花，體內免疫治療正掀起覆蓋遞送系統(tǒng)、細胞類型、適應癥場景的全維度創(chuàng)新浪潮，并有望打破傳統(tǒng)細胞治療范式。這股浪潮的核心，是人類對自身免疫系統(tǒng)的認知從 「體外改造」 向 「體內喚醒」 的革命性跨越。

未來，在全球創(chuàng)新生態(tài)的聯(lián)動下，國際巨頭的技術沉淀與本土 Biotech 的差異化突破形成共振，將加速體內細胞療法的發(fā)展。