共刺激信號(hào)和雙TAA靶向?qū)CE在實(shí)體瘤中的藥效影響
文章來源公眾號(hào)：大分子研發(fā)筆記 作者:書魚
除了上一篇簡單介紹的實(shí)體瘤TCE中CD3活性的考量，還有非常多的因素影響TCE在實(shí)體瘤中的藥效（如下圖）[1]。
而相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施和開發(fā)方向有：
01—加入共刺激信號(hào)
T細(xì)胞激活并行使功能過程，教科書給出了需要至少兩個(gè)信號(hào)，甚至三個(gè)信號(hào)：第一信號(hào)（TCE/CD3 complex signal）；第二信號(hào)（co-stimulation receptors signal）；第三信號(hào)（cytokines-receptor signal）。
第一信號(hào)可以誘導(dǎo)T細(xì)胞初步激活，但不足以令其實(shí)現(xiàn)完整的免疫應(yīng)答。長時(shí)間低強(qiáng)度的第一信號(hào)的刺激而缺乏第二信號(hào)會(huì)讓T細(xì)胞進(jìn)入失能狀態(tài)。
第二信號(hào)又叫共刺激信號(hào)，APC表面的共刺激分子（如CD80/CD86）與T細(xì)胞表面的共刺激受體（如CD28）結(jié)合，在第一信號(hào)的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)一步活化和增殖。
第三信號(hào)（分化誘導(dǎo)信號(hào)）：根據(jù)抗原類型的不同，APC分泌的細(xì)胞因子與T細(xì)胞上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞向特定類型的效應(yīng)T細(xì)胞分化，如下圖[2]。
那為什么目前大多數(shù)TCE，包括已經(jīng)獲批上市的TCE都只提供第一信號(hào)，依然能夠起效呢？
首先，TCE分子的CD3親和力相對(duì)于天然TCR識(shí)別pMHC的親和力要高不少，這使得免疫突觸更加穩(wěn)定，下游激活信號(hào)更加強(qiáng)烈。
其次，大多數(shù)取得成功的TCE均在血液瘤領(lǐng)域，而實(shí)體瘤中TCE能夠利用的T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量完全不可比。
最后，天然狀態(tài)下也并不是完全不提供第二信號(hào)，比如多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)CD58能夠與T細(xì)胞上的CD2結(jié)合，一定程度上也提供第二信號(hào)。
業(yè)界投入較大的共刺激分子包括CD28，41BB，以及去年流行起來的CD58-CD2通路。2021 年起，賽諾菲和再生元開始押注CD28做了一系列分子。由于安全性問題沒有治療窗口，這一次的嘗試沒有成功，甚至讓我本人對(duì)CD28有了不好的第一印象。沉寂了一段時(shí)間的CD28，如今Zymeworks提出CD3-CD28 強(qiáng)制 cis-binding 的設(shè)計(jì)，希望能取得進(jìn)展。國內(nèi)其他布局的藥企還包括信達(dá)、惠和等。而以羅氏為代表的藥企選擇了41BB作為共刺激信號(hào)，諾華、Evolove immune、齊魯?shù)人幤髣t率先布局了CD2。
CD2共刺激信號(hào)已經(jīng)有非常多的資料介紹了，不再贅述，基于我的一些CD2項(xiàng)目經(jīng)歷介紹一點(diǎn)個(gè)人體會(huì)，經(jīng)驗(yàn)有限僅供參考。
CD2共刺激相比于CD28和41BB主要差異化的點(diǎn)在于：
a. Tumor infiltrate T cell中表達(dá)更高更廣泛（如下圖），2025AACR 的一些poster在幾種不同腫瘤中驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)；
b. 某些腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)CD58逃逸免疫系統(tǒng)殺傷，諾華開發(fā)了PIT565 (CD3/CD2/CD19)，已經(jīng)于2022年進(jìn)入臨床一期，基于他們的發(fā)現(xiàn)：淋巴瘤細(xì)胞上 CD58 表達(dá)的下調(diào)或者丟失與接受 CAR-T 療法治療的患者的耐藥性和復(fù)發(fā)有關(guān)（如下圖）[3-4].
但是CD58蛋白還具有兩面性，有報(bào)道稱，腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的CD58促進(jìn)liver cancer細(xì)胞增殖（AKT pathway），colon cancer細(xì)胞自我更新（Wnt pathway），與預(yù)后差相關(guān)（如下圖）
在這些腫瘤中，腫瘤細(xì)胞CD58高表達(dá)，也許CD58-CD2共刺激并不是主要矛盾（比如腫瘤微環(huán)境根本沒有浸潤T細(xì)胞， 比如相比于CD58提供的共刺激，它促進(jìn)腫瘤增殖的效果更強(qiáng)），做這些適應(yīng)癥的時(shí)候需要更多調(diào)研和考慮。
目前做CD2共刺激有兩種流派，一是直接用CD58融合蛋白去結(jié)合CD2。用CD58融合蛋白會(huì)省去抗體發(fā)現(xiàn)的步驟，但是參照諾華的專利(US20200362054A1), CD58穩(wěn)定性不太好。CD58穩(wěn)定性差，斷裂之后帶來的后果如下圖[5]，可溶性CD58會(huì)起到幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用，所以CD58融合蛋白可能需要做改造，避免斷裂的發(fā)生。
另一種是開發(fā)anti-CD2抗體。一般來說，CD3/CD2/TAA三抗的TDCC會(huì)比CD3/TAA的TCE強(qiáng)不少。根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，我們觀察到如果腫瘤細(xì)胞本身就高表達(dá)CD58，三抗在殺傷上的優(yōu)勢(shì)會(huì)顯著縮小。所以為了不跟已經(jīng)存在的CD58競爭，也許可以開發(fā)結(jié)合CD2不同表位的抗體（如下圖，CD58結(jié)合在CD2 IgV區(qū)的61-75，106-120）。當(dāng)然這種抗體需要考慮結(jié)合不同的表位是否能激活下游信號(hào)，激活的強(qiáng)度與第一信號(hào)搭配是否合適，這些都需要不同的assay去驗(yàn)證。
02—靶向雙表位/雙TAA的TCE
雙表位的策略接受度越來越高，以ZG006對(duì)比Tarlatamab為例（非頭對(duì)頭，樣本數(shù)據(jù)有限，僅供參考）；
均選取II期10mg組數(shù)據(jù)：ORR (60% vs 40%), 6個(gè)月DoR率(79.8% vs 68%), ZG006 6個(gè)月PFS率為53.1%，Tarlatamab mPFS=4.9m.
目前看來ZG006至少不輸于Tarlatamab，并且有更優(yōu)的趨勢(shì)。對(duì)于表達(dá)拷貝數(shù)偏低，潛力還沒被榨干的靶點(diǎn)，雙表位的策略值得嘗試。
靶向雙TAA的TCE也是集中在血液瘤和自免，實(shí)體瘤目前數(shù)量比較有限，可以分為兩種策略。一是靶細(xì)胞為雙TAA表達(dá)的交集，適用于兩個(gè)dirty targets利用avidity效應(yīng)突出選擇性的優(yōu)勢(shì)（如下圖）：
可以看到齊魯這一款TCE對(duì)EGFR和cMET雙陽性的細(xì)胞殺傷比單陽強(qiáng)1000倍，有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)可以豁免對(duì)健康組織的損傷。潛在風(fēng)險(xiǎn)在于，腫瘤細(xì)胞上任意抗原的下調(diào)和丟失會(huì)讓TCE的效果大打折扣。
另一種靶細(xì)胞為雙TAA表達(dá)的并集，適用于干凈的TAA盡量覆蓋更多的人群；潛在風(fēng)險(xiǎn)在于要把控好兩個(gè)不同TAA的安全窗。與做兩種藥物的combo不同，把兩個(gè)TAA做在一個(gè)TCE上相當(dāng)于fixed dose，需要根據(jù)兩個(gè)TAA的表達(dá)量，在正常組織中的表達(dá)譜（即人體對(duì)兩個(gè)TAA的耐受程度）來權(quán)衡TCE的活性。極力避免出現(xiàn)靶向TAA1還沒到起效劑量而TAA2已經(jīng)到了MTD的情況（如下圖）。
簡單思考一下我們會(huì)發(fā)現(xiàn)在雙抗TCE基礎(chǔ)上增加一個(gè)TAA之后要考量的因素呈指數(shù)放大，開發(fā)期間不可避免充斥著相互妥協(xié)，非常考驗(yàn)研究人員思慮的周密和項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)�？傮w來說開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤靶向雙TAA的TCE依然充滿挑戰(zhàn)。
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