免疫肽組學驅動濕疹型銀屑病關鍵自身抗原發(fā)現(xiàn)
銀屑�。≒soriasis, Pso）是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，全球患病率約為2%至3%，其臨床和免疫異質性顯著。Th17通路雖為核心機制，但部分患者療效不佳。近年來，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內存在針對多種皮膚自身抗原的T細胞反應，但這些抗原在不同臨床亞型中的作用尚不明確。因此，為了識別新的自身抗原并闡明其在特定銀屑病亞型中的功能，本研究采用免疫肽組學方法，系統(tǒng)分析了銀屑病患者皮膚組織中HLA分子呈遞的肽段，首次發(fā)現(xiàn)SERPINB3及其同源物SERPINB4是銀屑病患者皮膚中呈遞頻率最高的自身抗原，為銀屑病的分型診斷和靶向治療提供了新的理論依據。
發(fā)表時間：2025年10月
期刊：Science Advances (IF=12.5)
文章標題：Immunopeptidome analysis reveals SERPINB3 as an autoantigen driving eczematized psoriasis
核心內容：本研究通過免疫肽組學方法，鑒定出SERPINB3及其同源物SERPINB4是銀屑病皮膚中HLA分子呈遞的自身抗原，尤其與濕疹型銀屑�。‥czPso）亞型密切相關。在小鼠模型中，SERPINB3的鼠源同源物Serpinb3b可增強皮膚炎癥、促進組織駐留記憶T細胞生成，并誘導Th2型免疫反應。在EczPso患者中，SERPINB3蛋白表達上調，且病變部位T細胞能特異性對其產生增殖反應，并誘導濕疹樣病理特征。研究提示SERPINB3是驅動EczPso這一獨特銀屑病亞型的關鍵自身抗原，為精準診斷和亞型特異性治療提供了新靶點。
收集17例銀屑病患者（11例EczPso、6例經典斑塊型銀屑病PsV）、10例健康對照及9例尸檢皮膚樣本，本研究通過整合HLA-I/II型免疫肽組學、體內外模型實驗、多組學分析及臨床樣本驗證，系統(tǒng)性地揭示了SERPINB3作為濕疹型銀屑病（EczPso）自身抗原的免疫致病機制。其實驗設計與研究方法如下：
一、皮膚免疫肽組學分析揭示 SERPINB3 和 SERPINB4 是銀屑病候選自身抗原
研究通過免疫純化技術和LC-MS進行分析，從銀屑病患者皮膚中分離并鑒定出由HLA分子呈遞的自身抗原肽段。結果顯示，SERPINB3 和 SERPINB4 是銀屑病患者皮膚中 HLA I 類和 II 類分子均呈遞的最豐富自身抗原，在健康皮膚中幾乎不存在。更重要的是，這些抗原肽段在濕疹型銀屑病患者群體中顯著富集，提示其與該亞型具有高度特異性關聯(lián)，可能成為驅動銀屑病發(fā)病的關鍵自身靶點。
圖1. 皮膚免疫肽組學分析揭示 SERPINB3 和 SERPINB4 是銀屑病候選自身抗原
二、Serpinb3b 在體內增強皮膚炎癥并誘導免疫偏向 TH2/2 型表型為探究 SERPINB3 在銀屑病發(fā)病中的體內作用，研究對野生型小鼠進行實驗，給小鼠耳內注射 SERPINB3 的小鼠同源物 Serpinb3b（天然 / 熱滅活形式），部分小鼠聯(lián)合外用咪喹莫特（IMQ）誘導銀屑病樣皮炎。結果顯示，注射天然或熱滅活 Serpinb3b 均能誘導皮膚炎癥，使耳厚顯著增加，且聯(lián)合 IMQ 時炎癥更重。Serpinb3b 還會增加耳內 CD3+T 細胞浸潤，增多產生 IL-17A、IL-4 等細胞因子的 T 細胞，體外實驗還證實，該組小鼠 T 細胞會因 Serpinb3b 呈遞而顯著增殖，且細胞因子以 TH1/TH2 型為主，由此說明 Serpinb3b 能在體內增強皮膚炎癥，并誘導免疫偏向 TH1/TH2 混合表型。
圖2. Serpinb3b 在體內增強皮膚炎癥并誘導免疫偏向 TH2/2 型表型
三、Serpinb3b 在體內促進銀屑病樣皮膚炎癥加劇并誘導組織駐留記憶 T 細胞（TRMs）
研究通過延長觀察時間（至18天），深入探究了Serpinb3b對銀屑病樣皮膚炎癥的長期影響及其慢性化機制。結果發(fā)現(xiàn)，與短期實驗一致，注射Serpinb3b并在初期聯(lián)合咪喹莫特刺激，能導致最嚴重且持續(xù)最久的耳部炎癥，到第18天仍顯著高于對照組。更重要的是，流式細胞分析揭示，Serpinb3b能顯著促進組織駐留記憶T細胞 在皮膚中的擴增與增殖。
圖3. Serpinb3b 在體內促進銀屑病樣皮膚炎癥加劇并誘導組織駐留記憶 T 細胞
四、自身抗原 SERPINB3 和 SERPINB4 與銀屑病亞型 EczPso 相關在所有用于免疫肽組學分析的皮膚樣本中，6 例患者被確診為經典斑塊型銀屑病（PsV），11 例既往診斷為銀屑病但同時表現(xiàn)出濕疹特征的患者被確診為濕疹型銀屑�。‥czPso）。值得注意的是，與PsV相比，SERPINB3和SERPINB4多肽主要存在于EczPso中，提示SERPINB3和SERPINB4自身抗原在銀屑病EczPso亞型中具有特異性作用。
五、濕疹型銀屑病高表達 SERPINB3 且受 TH2/TH17 細胞因子驅動
濕疹型銀屑�。‥czPso）是兼具銀屑病與濕疹特征的難治亞型，其病灶皮膚中 SERPINB3 表達量顯著高于經典斑塊型銀屑�。≒sV）和普通濕疹。 TH2 型細胞因子 IL-4 與 TH17 型細胞因子 IL-17A+TNF 可協(xié)同誘導角質形成細胞高表達 SERPINB3，模擬其疾病微環(huán)境。JAK 抑制劑巴瑞替尼可抑制 IL-4 介導的 SERPINB3 表達，IL-17 受體抑制劑布羅達單抗能下調其表達，證實 SERPINB3 表達受 TH2/TH17 通路調控，為該亞型靶向治療提供了關鍵依據。
圖4. 濕疹型銀屑病皮損富集 SERPINB3 且受 TH2/TH17 細胞因子驅動
六、濕疹型銀屑病皮損 T 細胞可對 SERPINB3 產生增殖應答并誘導疾病特征
研究人員將濕疹型銀屑病患者的病灶 T 細胞與負載 SERPINB3 的自體單核細胞來源樹突狀細胞（MODCs）共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn) T 細胞增殖活性顯著高于普通銀屑病、濕疹患者及健康人群；且將這些增殖 T 細胞的上清液作用于重建人表皮模型，可誘導出濕疹型銀屑病特有的病理改變，直接證實 SERPINB3 作為自身抗原驅動該疾病亞型發(fā)展的關鍵作用。
圖5. 濕疹型銀屑病皮損 T 細胞可對 SERPINB3 產生增殖應答并誘導疾病特征
結論
本研究借助質譜免疫肽組學技術，結合小鼠模型與人類樣本驗證，首次發(fā)現(xiàn) SERPINB3 是驅動濕疹型銀屑病的關鍵自身抗原。小鼠實驗證實其同源物 Serpinb3b 可增強皮膚炎癥、誘導 TH1/TH2 混合免疫表型并促進組織駐留記憶 T 細胞形成，推動炎癥慢性化。臨床樣本顯示 SERPINB3/4 肽段富集于濕疹型銀屑病患者，其病灶 T 細胞經 SERPINB3 刺激會增殖并重現(xiàn)疾病病理特征。該發(fā)現(xiàn)為濕疹型銀屑病精準診療提供了全新靶點。
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