調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）作為維持免疫穩(wěn)態(tài)和自身耐受的核心細(xì)胞亞群，其發(fā)育、功能穩(wěn)定性與轉(zhuǎn)錄調(diào)控及表觀遺傳修飾密切相關(guān)。Treg細(xì)胞功能障礙是多種自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。本文基于Cell Research相關(guān)綜述文獻(xiàn)，系統(tǒng)解析Treg細(xì)胞的分類特征、轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)、表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，探討其與自身免疫病的遺傳關(guān)聯(lián)，并總結(jié)基于Treg細(xì)胞的免疫治療新策略，為自身免疫病的精準(zhǔn)治療提供理論參考。

一、 Treg細(xì)胞的分類與功能穩(wěn)定性特征
Treg細(xì)胞是具有關(guān)鍵免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞亞群，根據(jù)來(lái)源可分為三類：胸腺源性Treg（tTreg）、外周源性Treg（pTreg）和誘導(dǎo)型Treg（iTreg）。

tTreg來(lái)源于胸腺，經(jīng)胸腺選育后定居外周，構(gòu)成功能成熟且穩(wěn)定的細(xì)胞譜系，是維持自身免疫耐受的核心力量。

pTreg則由外周組織中的常規(guī)T細(xì)胞（Tconv）在特定微環(huán)境信號(hào)誘導(dǎo)下分化形成。

iTreg是通過(guò)體外TGF-β與IL-2聯(lián)合刺激及抗原激活，由常規(guī)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的FoxP3+細(xì)胞。

三類Treg細(xì)胞均表達(dá)FoxP3、CD25、CTLA-4等經(jīng)典分子標(biāo)志，但功能穩(wěn)定性存在顯著差異。tTreg與pTreg在Treg特征基因表達(dá)上具有高度穩(wěn)定性，可維持持久的免疫抑制功能；而iTreg表現(xiàn)出明顯的動(dòng)態(tài)變化特性，在特定體內(nèi)環(huán)境下可能分化為效應(yīng)T細(xì)胞，喪失免疫抑制活性。這種穩(wěn)定性差異為臨床應(yīng)用中Treg細(xì)胞的選擇提供了重要參考。

二、 Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：FoxP3的核心作用與局限
（一）FoxP3的核心功能
FoxP3被證實(shí)為T(mén)reg細(xì)胞功能的核心轉(zhuǎn)錄因子，其基因突變會(huì)導(dǎo)致Treg抑制活性喪失，進(jìn)而引發(fā)自身免疫病變。在常規(guī)CD4+T細(xì)胞中，異位表達(dá)FoxP3可部分重建免疫抑制特征，提示FoxP3在Treg細(xì)胞功能維持中的關(guān)鍵地位。

（二）FoxP3的非決定性作用
盡管FoxP3至關(guān)重要，但單獨(dú)的FoxP3表達(dá)不足以建立完整的Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄與功能特征。比較研究顯示，F(xiàn)oxP3過(guò)表達(dá)的常規(guī)T細(xì)胞與天然FoxP3+Treg細(xì)胞之間約70%的基因表達(dá)存在差異，包括Ikzf2（Helios）、Ikzf4（Eos）和Tnfrsf18（GITR）等典型Treg標(biāo)志基因。 在tTreg發(fā)育過(guò)程中，Treg特征基因的表達(dá)、Treg特異性組蛋白修飾的建立及關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的活化，均發(fā)生于FoxP3表達(dá)之前的前體階段。此外，F(xiàn)oxP3缺陷型Treg仍保留部分Treg特征的基因表達(dá)模式，而活化的人類常規(guī)T細(xì)胞雖可短暫誘導(dǎo)FoxP3表達(dá)，卻不具備免疫抑制活性。健康個(gè)體中還存在少量具有促炎細(xì)胞因子分泌能力的FoxP3+T細(xì)胞，這些發(fā)現(xiàn)表明Treg譜系的建立依賴于FoxP3之外的遺傳與表觀遺傳機(jī)制，F(xiàn)oxP3主要在維持成熟Treg的功能穩(wěn)定中發(fā)揮作用。

三、 Treg細(xì)胞特異性表觀遺傳調(diào)控機(jī)制
Treg特異性表觀遺傳調(diào)控是其身份識(shí)別和功能穩(wěn)定的核心保障，主要包括DNA甲基化修飾和超級(jí)增強(qiáng)子（SE）的建立兩大關(guān)鍵機(jī)制。

（一）Treg特異性去甲基化區(qū)域（Treg-DRs）
Treg與常規(guī)T細(xì)胞（Tconv）在整體甲基化水平上差異有限，但存在約300個(gè)特定基因區(qū)域的顯著去甲基化，即Treg-DRs。這些區(qū)域主要位于Foxp3、Il2ra、Ctla4、Tnfrsf18等基因的增強(qiáng)子或內(nèi)含子區(qū)域，能夠控制Treg特征基因的持續(xù)轉(zhuǎn)錄。 重要的是，Treg-DRs的形成獨(dú)立于FoxP3，即使在FoxP3缺失條件下仍可觀察到，表明Treg的表觀遺傳重塑是譜系承諾的上游事件。Treg-DRs可在細(xì)胞分裂中被復(fù)制繼承，成為區(qū)分真正功能性Treg與短暫FoxP3+活化T細(xì)胞的重要指標(biāo)。

（二）Treg特異性超級(jí)增強(qiáng)子（SE）
Treg發(fā)育依賴超級(jí)增強(qiáng)子（SE）的建立，成熟Treg中可檢測(cè)到約六十個(gè)富含H3K27ac的Treg特異性SE，這些區(qū)域集中在Foxp3、Il2ra、Ctla4等關(guān)鍵基因附近。SE的形成標(biāo)志著染色質(zhì)開(kāi)放和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定，是驅(qū)動(dòng)Treg特征基因長(zhǎng)期表達(dá)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。 Satb1在SE的建立中起到"先導(dǎo)"作用，其在胸腺早期結(jié)合于尚未激活的染色質(zhì)區(qū)域，為后續(xù)增強(qiáng)子激活提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Satb1的缺失會(huì)阻斷SE的形成并抑制tTreg的分化，充分證明特異性表觀遺傳機(jī)制是Treg譜系建立的必要條件。

圖1：Treg細(xì)胞特異性SE與該細(xì)胞特征基因存在關(guān)聯(lián)

四、 不同來(lái)源Treg細(xì)胞的發(fā)育路徑差異
基于上述分子調(diào)控框架，tTreg、pTreg與iTreg的發(fā)育路徑存在顯著差異： tTreg的SE激活與Treg-DR形成，高度依賴胸腺局部的Satb1與一系列轉(zhuǎn)錄因子（如Runx1、Ets1、Foxo1/3），以及持續(xù)而適度的TCR信號(hào)與IL-2信號(hào)。 pTreg在外周由Tconv在特定細(xì)胞因子（如TGF-β）和黏膜微生物代謝物等微環(huán)境作用下誘導(dǎo)產(chǎn)生，其FoxP3誘導(dǎo)可早于或與Treg-DR形成并行，且SE的形成不依賴于Satb1。已有證據(jù)表明，部分pTreg可逐漸獲得tTreg樣的表觀遺傳特征，這為其功能穩(wěn)定性提供了潛在保障。 iTreg通常不能完整獲得Treg-DR，這也是其功能穩(wěn)定性弱于天然Treg（tTreg與pTreg）的關(guān)鍵原因。明確不同來(lái)源Treg的發(fā)育機(jī)制差異，對(duì)解釋其穩(wěn)定性與臨床可操控性具有重要意義。

圖2：Treg細(xì)胞的發(fā)育路徑及相關(guān)基因的表達(dá)             

五、 Treg細(xì)胞與自身免疫病的遺傳關(guān)聯(lián)
（一）單基因缺陷導(dǎo)致的自身免疫病
Treg細(xì)胞發(fā)育或功能障礙可直接破壞免疫耐受。FOXP3、IL2RA、CTLA4、LRBA、BACH2等基因的突變均會(huì)引起原發(fā)性自身免疫綜合征，這類疾病的共同特征為T(mén)reg數(shù)量或功能受損以及系統(tǒng)性免疫激活，直接證實(shí)Treg功能完整性對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用。

（二）多基因自身免疫病的表觀遺傳關(guān)聯(lián)
基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，大量自身免疫相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位于非編碼調(diào)控區(qū)，尤其富集于Treg特異性去甲基化區(qū)和超級(jí)增強(qiáng)子區(qū)域（如IL2RA和CTLA4）。這些變異往往削弱Treg的基因調(diào)控能力，降低免疫耐受閾值，而非直接增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞活性。這一發(fā)現(xiàn)表明，Treg功能受損可能是多種常見(jiàn)自身免疫疾病的核心分子機(jī)制。

圖3：自身免疫相關(guān)單核苷酸多態(tài)性富集于初始Treg特異性表觀遺傳區(qū)域

六、 基于Treg細(xì)胞的自身免疫病治療新策略
對(duì)Treg細(xì)胞發(fā)育機(jī)制及與自身免疫病遺傳關(guān)聯(lián)的深入認(rèn)識(shí)，為治療策略提供了多個(gè)新方向，核心目標(biāo)均在于實(shí)現(xiàn)Treg特征表觀遺傳結(jié)構(gòu)的重建，而非僅短暫誘導(dǎo)FoxP3表達(dá)。

（一）細(xì)胞因子療法
低劑量IL-2可選擇性擴(kuò)增體內(nèi)Treg細(xì)胞，在多種自身免疫疾病中已顯示出良好的安全性和有效性。以TNFR2為靶點(diǎn)的激動(dòng)劑同樣能促進(jìn)Treg增殖，進(jìn)一步驗(yàn)證了通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子信號(hào)通路改善Treg功能的治療潛力。

（二）體外擴(kuò)增回輸療法
體外擴(kuò)增自體Treg細(xì)胞并回輸患者體內(nèi)，以恢復(fù)免疫耐受的治療模式正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。該策略可直接補(bǔ)充患者體內(nèi)功能缺陷或數(shù)量不足的Treg細(xì)胞，具有針對(duì)性強(qiáng)、安全性高的優(yōu)勢(shì)。

（三）基因工程改造Treg療法
新興研究嘗試?yán)�用基因工程手段�?gòu)建抗原特異性Treg或嵌合抗原受體（CAR）-Treg，旨在提高細(xì)胞治療的特異性和可控性，減少脫靶效應(yīng)，為精準(zhǔn)治療提供可能。

（四）信號(hào)通路調(diào)控誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化療法
通過(guò)調(diào)節(jié)特定信號(hào)通路（如CDK8/19抑制），誘導(dǎo)常規(guī)T細(xì)胞向表觀遺傳上穩(wěn)定的Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化，成為潛在的治療方向。該策略無(wú)需體外細(xì)胞操作，具有便捷性和可及性優(yōu)勢(shì)，有望推動(dòng)廣泛臨床應(yīng)用。

七、 Treg細(xì)胞研究實(shí)驗(yàn)服務(wù)
Treg 細(xì)胞的發(fā)育與功能穩(wěn)態(tài)構(gòu)建，核心依賴 FoxP3 轉(zhuǎn)錄因子與表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同作用 ——Treg 特異性表觀遺傳圖譜（包括 DNA 低甲基化區(qū)域 Treg-DRs、超級(jí)增強(qiáng)子 SE 等）是維持其免疫抑制功能穩(wěn)定性的根本保障，而 FoxP3 則在成熟 Treg 細(xì)胞的功能存續(xù)中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。當(dāng) Treg 細(xì)胞發(fā)育異�；蚬δ苋毕輹r(shí)，免疫耐受平衡被打破，進(jìn)而誘發(fā)免疫過(guò)度活化與自身免疫反應(yīng)，這一核心機(jī)制不僅為自身免疫病的發(fā)病機(jī)理研究提供了明確的理論支撐，更為靶向 Treg 細(xì)胞的精準(zhǔn)干預(yù)提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。

未來(lái)，Treg 細(xì)胞領(lǐng)域的研究將聚焦三大核心方向：

一是解析 Treg 前體細(xì)胞在 FoxP3 表達(dá)啟動(dòng)前的譜系命運(yùn)決定機(jī)制，挖掘早期調(diào)控靶點(diǎn)；
二是深入探究 pTreg 與 tTreg 在表觀遺傳修飾層面的異同特征及功能關(guān)聯(lián)性，為細(xì)胞亞型的精準(zhǔn)應(yīng)用提供依據(jù)；
三是突破體外誘導(dǎo)技術(shù)瓶頸，構(gòu)建具備完整 Treg 表觀遺傳特征的功能性 iTreg 細(xì)胞，夯實(shí)細(xì)胞治療的技術(shù)基礎(chǔ)。這些關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的解決，將進(jìn)一步完善 Treg 細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)理論體系，加速其在自身免疫病、移植耐受及腫瘤免疫等領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

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