GMP小分子用于細胞治療的機制及其具體應用
如何保證細胞和基因療法 (CGT) 的長期有效性和安全性？如何實現(xiàn)成本效益高且可擴展的生產(chǎn)工藝？GMP 小分子的應用是克服這些障礙的關鍵方法，在 CGT 的多個過程中發(fā)揮重要作用。本期就隨小M一起看下 GMP 小分子在細胞治療中具體可以發(fā)揮哪些作用~
GMP (Good Manufacturing Practice) 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。GMP 級別小分子化合物是細胞療法生產(chǎn)中的輔助試劑，可用于干細胞治療、基因治療和免疫治療，但不會出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中，保證細胞治療的安全性。
Section.01
GMP 小分子與干細胞治療
干細胞治療即誘導干細胞分化為特定類型的成體細胞 (如神經(jīng)細胞，胰島細胞)，移植進入人體替換病變的細胞發(fā)揮功能，達到治療疾病的目的。干細胞療法因其有望治愈多種疾病 (神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、癲癇、癌癥、心力衰竭和眼部疾病等) 的巨大潛力而備受矚目。早期使用病毒轉導系統(tǒng)引入重編程因子，存在致癌風險，且重編程效率低。相比之下，小分子化合物可以彌補這些缺陷，具有易于使用且方便，作用快，穩(wěn)定性好，成本低，過程可控，安全性高等優(yōu)勢。這些屬性使小分子在干細胞治療和再生醫(yī)學發(fā)展中展現(xiàn)了巨大前景。
圖 1. 小分子化合物在干細胞療法中的應用[1]。
在干細胞治療中，小分子化合物可用于干細胞的重編程、擴增和分化。比如，小分子化合物 JNKIN8、CHIR99021、DZNep 等誘導人類體細胞化學重編程為多能干細胞 (hCiPSC)，將誘導時間從約 50 天大大縮短到最短 16 天，VTP50469 和 CX4945 等的組合可將重編程效率從 0.016% 顯著提高到 8.75%。在誘導產(chǎn)生神經(jīng)細胞中，小分子化合物 SB-431542、LDN193189、XAV-939、SU5402、DAPT 和 Mirdametinib (PD0325901) 加速誘導干細胞定向神經(jīng)分化，縮短分化時間，分化產(chǎn)生的神經(jīng)細胞的電生理特性和基因表達模式與人類 iPSC 衍生的神經(jīng)元和轉錄因子誘導的神經(jīng)元相似。
研究者進一步在源自阿爾茨海默病患者的真皮成纖維細胞中進行測試，發(fā)現(xiàn)源自阿爾茨海默病患者的誘導細胞表現(xiàn)出與正常重編程細胞相似的神經(jīng)元特征，這一結果展示了通過生成患者特異性神經(jīng)元細胞用于治療神經(jīng)退行性疾病的巨大潛力。在誘導產(chǎn)生胰島細胞中，CHIR99021 等可用于從人類化學誘導多能干細胞 (hCiPSC) 生成胰島 (hCiPSC-islets)，用于治療糖尿病。
圖 2. 小分子化合物作用于信號通路重要蛋白影響細胞命運決定[2]。
GMP 小分子用于細胞治療的機制通常是作用于細胞命運決定相關信號通路中重要蛋白，作為靶蛋白的抑制劑等發(fā)揮作用。以 CHIR99021 用于重編程為例，Wnt 通路在細胞命運決定中起著重要作用。CHIR99021 通過抑制 GSK3 激活 Wnt 信號通路。在 Wnt 信號傳導過程中，GSK-3 與 β-catenin 結合并通過磷酸化降解 β-catenin，從而抑制轉錄。CHIR99021 選擇性抑制 GSK-3，使 β-catenin 進入細胞核并進行轉錄。由于該轉錄的靶基因由與細胞周期相關的基因組成，因此 CHIR99021 可誘導干細胞的自我更新。
圖 3. 小分子化合物誘導重編程在臨床治療中的作用方式[2]。
通過使用 GMP 小分子對體細胞進行體外重編程來產(chǎn)生所需的細胞，然后將這些細胞擴增并移植到患者體內(nèi)。小分子介導的重編程技術為細胞治療、藥物篩選、個性化醫(yī)療、疾病建模以及再生醫(yī)學提供了新策略。
Section.02
GMP 小分子與基因治療
基因治療通常是利用基于病毒的載體將遺傳物質(zhì)遞送至患者體內(nèi)細胞。基因治療可以永久性地糾正遺傳性疾病，例如，通過遞送功能齊全的基因來糾正致病突變的影響。
圖 4. 蛋白酶體抑制劑在基因療法中的應用[3]。
在基因治療中，小分子化合物可用于在優(yōu)化病毒載體的生產(chǎn)，提高病毒載體滴度。比如使用蛋白酶體抑制劑，如 Bortezomib、Carfilzomib、M344、MG132 等，已被證明可以增強 AAV 載體的轉導率。
Section.03
GMP 小分子與免疫療法
免疫療法是通過激活或增強人體自身免疫系統(tǒng)來識別和攻擊病原體、腫瘤細胞及其他有害細胞的一種治療方法。目前主要應用于癌癥治療，也用于某些傳染病和自身免疫性疾病的治療。
圖 5. 小分子化合物在免疫療法中的應用[4]。
在免疫療法中，小分子化合物在體外擴增工程化的 T 細胞中發(fā)揮著重要作用。如 PI3K 抑制劑 (如 Idelalisib) 和 AKT 抑制劑 (如 AKT 抑制劑 VIII) 已被用于抑制體外擴增過程中 T 細胞的分化，維持 T 細胞的擴增，且經(jīng) PI3K 或 AKT 抑制劑處理的 T 細胞在體內(nèi)表現(xiàn)出增強的持久性和腫瘤清除率。另外，小分子化合物 Dasatinib、JQ1、TWS119 等也被報道在體外 T 細胞培養(yǎng)中發(fā)揮著調(diào)節(jié) T 細胞表型的作用。
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MedChemExpress (MCE) 提供多種功能的 GMP 小分子，覆蓋干細胞治療、基因治療和免疫治療。MCE 提供的 GMP 小分子嚴格遵守 cGMP 指南，保證小分子化合物的安全、可靠、穩(wěn)定和高質(zhì)量，確保在細胞治療的安全性。如有需要，MCE 還能提供相關的研發(fā)數(shù)據(jù)和資料，支持從 IND 到 NDA 過程中的申報工作和現(xiàn)場審計。此外，MCE 還提供 GMP 小分子的定制合成服務，如有需要歡迎與我們聯(lián)系。
[1] Ao A, et al. Regenerative chemical biology: current challenges and future potential. Chem Biol. 2011 Apr 22;18(4):413-24.
[2] Kim Y, et al. Small-molecule-mediated reprogramming: a silver lining for regenerative medicine. Exp Mol Med. 2020 Feb;52(2):213-226.
[3] Dou QP, et al. Overview of proteasome inhibitor-based anti-cancer therapies: perspective on bortezomib and second generation proteasome inhibitors versus future generation inhibitors of ubiquitin-proteasome system. Curr Cancer Drug Targets. 2014;14(6):517-36.
[4] Brayshaw LL, et al. The role of small molecules in cell and gene therapy. RSC Med Chem. 2020 Dec 24;12(3):330-352.
GMP (Good Manufacturing Practice) 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。GMP 級別小分子化合物是細胞療法生產(chǎn)中的輔助試劑，可用于干細胞治療、基因治療和免疫治療，但不會出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中，保證細胞治療的安全性。
Section.01
GMP 小分子與干細胞治療
干細胞治療即誘導干細胞分化為特定類型的成體細胞 (如神經(jīng)細胞，胰島細胞)，移植進入人體替換病變的細胞發(fā)揮功能，達到治療疾病的目的。干細胞療法因其有望治愈多種疾病 (神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、癲癇、癌癥、心力衰竭和眼部疾病等) 的巨大潛力而備受矚目。早期使用病毒轉導系統(tǒng)引入重編程因子，存在致癌風險，且重編程效率低。相比之下，小分子化合物可以彌補這些缺陷，具有易于使用且方便，作用快，穩(wěn)定性好，成本低，過程可控，安全性高等優(yōu)勢。這些屬性使小分子在干細胞治療和再生醫(yī)學發(fā)展中展現(xiàn)了巨大前景。
圖 1. 小分子化合物在干細胞療法中的應用[1]。在干細胞治療中，小分子化合物可用于干細胞的重編程、擴增和分化。比如，小分子化合物 JNKIN8、CHIR99021、DZNep 等誘導人類體細胞化學重編程為多能干細胞 (hCiPSC)，將誘導時間從約 50 天大大縮短到最短 16 天，VTP50469 和 CX4945 等的組合可將重編程效率從 0.016% 顯著提高到 8.75%。在誘導產(chǎn)生神經(jīng)細胞中，小分子化合物 SB-431542、LDN193189、XAV-939、SU5402、DAPT 和 Mirdametinib (PD0325901) 加速誘導干細胞定向神經(jīng)分化，縮短分化時間，分化產(chǎn)生的神經(jīng)細胞的電生理特性和基因表達模式與人類 iPSC 衍生的神經(jīng)元和轉錄因子誘導的神經(jīng)元相似。
研究者進一步在源自阿爾茨海默病患者的真皮成纖維細胞中進行測試，發(fā)現(xiàn)源自阿爾茨海默病患者的誘導細胞表現(xiàn)出與正常重編程細胞相似的神經(jīng)元特征，這一結果展示了通過生成患者特異性神經(jīng)元細胞用于治療神經(jīng)退行性疾病的巨大潛力。在誘導產(chǎn)生胰島細胞中，CHIR99021 等可用于從人類化學誘導多能干細胞 (hCiPSC) 生成胰島 (hCiPSC-islets)，用于治療糖尿病。
圖 2. 小分子化合物作用于信號通路重要蛋白影響細胞命運決定[2]。
GMP 小分子用于細胞治療的機制通常是作用于細胞命運決定相關信號通路中重要蛋白，作為靶蛋白的抑制劑等發(fā)揮作用。以 CHIR99021 用于重編程為例，Wnt 通路在細胞命運決定中起著重要作用。CHIR99021 通過抑制 GSK3 激活 Wnt 信號通路。在 Wnt 信號傳導過程中，GSK-3 與 β-catenin 結合并通過磷酸化降解 β-catenin，從而抑制轉錄。CHIR99021 選擇性抑制 GSK-3，使 β-catenin 進入細胞核并進行轉錄。由于該轉錄的靶基因由與細胞周期相關的基因組成，因此 CHIR99021 可誘導干細胞的自我更新。
圖 3. 小分子化合物誘導重編程在臨床治療中的作用方式[2]。通過使用 GMP 小分子對體細胞進行體外重編程來產(chǎn)生所需的細胞，然后將這些細胞擴增并移植到患者體內(nèi)。小分子介導的重編程技術為細胞治療、藥物篩選、個性化醫(yī)療、疾病建模以及再生醫(yī)學提供了新策略。
Section.02
GMP 小分子與基因治療
基因治療通常是利用基于病毒的載體將遺傳物質(zhì)遞送至患者體內(nèi)細胞。基因治療可以永久性地糾正遺傳性疾病，例如，通過遞送功能齊全的基因來糾正致病突變的影響。
圖 4. 蛋白酶體抑制劑在基因療法中的應用[3]。 在基因治療中，小分子化合物可用于在優(yōu)化病毒載體的生產(chǎn)，提高病毒載體滴度。比如使用蛋白酶體抑制劑，如 Bortezomib、Carfilzomib、M344、MG132 等，已被證明可以增強 AAV 載體的轉導率。
Section.03
GMP 小分子與免疫療法
免疫療法是通過激活或增強人體自身免疫系統(tǒng)來識別和攻擊病原體、腫瘤細胞及其他有害細胞的一種治療方法。目前主要應用于癌癥治療，也用于某些傳染病和自身免疫性疾病的治療。
圖 5. 小分子化合物在免疫療法中的應用[4]。
在免疫療法中，小分子化合物在體外擴增工程化的 T 細胞中發(fā)揮著重要作用。如 PI3K 抑制劑 (如 Idelalisib) 和 AKT 抑制劑 (如 AKT 抑制劑 VIII) 已被用于抑制體外擴增過程中 T 細胞的分化，維持 T 細胞的擴增，且經(jīng) PI3K 或 AKT 抑制劑處理的 T 細胞在體內(nèi)表現(xiàn)出增強的持久性和腫瘤清除率。另外，小分子化合物 Dasatinib、JQ1、TWS119 等也被報道在體外 T 細胞培養(yǎng)中發(fā)揮著調(diào)節(jié) T 細胞表型的作用。
關于 MCE
MedChemExpress (MCE) 提供多種功能的 GMP 小分子，覆蓋干細胞治療、基因治療和免疫治療。MCE 提供的 GMP 小分子嚴格遵守 cGMP 指南，保證小分子化合物的安全、可靠、穩(wěn)定和高質(zhì)量，確保在細胞治療的安全性。如有需要，MCE 還能提供相關的研發(fā)數(shù)據(jù)和資料，支持從 IND 到 NDA 過程中的申報工作和現(xiàn)場審計。此外，MCE 還提供 GMP 小分子的定制合成服務，如有需要歡迎與我們聯(lián)系。
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產(chǎn)品推薦 |
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TGF-β-RI/ALK5 抑制劑 |
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Resiquimod (R848) (GMP) (HY-13740G) TLR7/TLR8 激動劑 |
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mTOR 抑制劑 |
[1] Ao A, et al. Regenerative chemical biology: current challenges and future potential. Chem Biol. 2011 Apr 22;18(4):413-24.
[2] Kim Y, et al. Small-molecule-mediated reprogramming: a silver lining for regenerative medicine. Exp Mol Med. 2020 Feb;52(2):213-226.
[3] Dou QP, et al. Overview of proteasome inhibitor-based anti-cancer therapies: perspective on bortezomib and second generation proteasome inhibitors versus future generation inhibitors of ubiquitin-proteasome system. Curr Cancer Drug Targets. 2014;14(6):517-36.
[4] Brayshaw LL, et al. The role of small molecules in cell and gene therapy. RSC Med Chem. 2020 Dec 24;12(3):330-352.
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