白介素‐7（IL-7）是一種約25 kDa的可溶性Ⅰ型細(xì)胞因子，結(jié)構(gòu)預(yù)測為典型的四螺旋束構(gòu)象。人IL7基因位于8號染色體長臂的21.13區(qū)（即8q21.13）。IL-7受體為異二聚體，由IL-7Rα（CD127）與共用γ鏈（CD132）組成。IL-7與受體結(jié)合后，促使受體關(guān)聯(lián)的Janus激酶JAK1和JAK3激活，進(jìn)而磷酸化并激活STAT5；同時激活PI3K–Akt和Src激酶等信號通路。下游STAT5進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控靶基因表達(dá)，顯著上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等的表達(dá)，并抑制促凋亡的Bax、Bim、Bad等分子。這一系列信號通路協(xié)調(diào)起保護(hù)性作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖與存活。

IL-7結(jié)合IL-7Rα/γc受體后激活JAK1/JAK3→STAT5以及PI3K→Akt等通路，誘導(dǎo)Bcl-2家族抗凋亡蛋白表達(dá)，抑制促凋亡蛋白（如Bax、Bad、Bim）表達(dá)。

圖1 IL-7受體（IL-7Rα/CD127 + γ鏈）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖 IL-7結(jié)合后激活JAK1/JAK3和PI3K-Akt/STAT5等通路，引發(fā)抗凋亡基因（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等）表達(dá)增多。

在外周，IL-7是維持成熟T細(xì)胞存活和功能的關(guān)鍵因子。IL-7促進(jìn)外周成熟T細(xì)胞（尤其是Naïve和中心記憶T細(xì)胞）的生存和穩(wěn)態(tài)增殖；IL-7敲除小鼠外周T細(xì)胞顯著減少。IL-7通過誘導(dǎo)抗凋亡分子（如Bcl-2家族）和提高葡萄糖攝取來增強T細(xì)胞活力。研究表明，IL-7能夠促進(jìn)T細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1的轉(zhuǎn)移和功能，從而增強葡萄糖攝取以滿足能量需求。這一過程依賴STAT5介導(dǎo)的Akt激活：IL-7首先激活STAT5轉(zhuǎn)錄活性，繼而上調(diào)Akt，雙重作用最終使GLUT1轉(zhuǎn)運到細(xì)胞表面，從而提高細(xì)胞對葡萄糖的攝取并防止凋亡。

圖2  IL7的細(xì)胞生物學(xué)作用

此外，IL-7對T細(xì)胞記憶形成和免疫記憶維持也很重要。IL-7信號缺失會損害記憶型CD4^+和CD8^+ T細(xì)胞的產(chǎn)生和存續(xù)。總體而言，IL-7通過協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖、抗凋亡和能量代謝等多種機制，對T細(xì)胞（以及在某種程度上B細(xì)胞）的生存、穩(wěn)態(tài)和免疫記憶形成起著不可替代的作用。

在體外細(xì)胞培養(yǎng)體系中，IL-7常作為重要的生長因子使用，尤其用于T細(xì)胞、CAR-T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴增。與傳統(tǒng)的IL-2培養(yǎng)相比，加入IL-7及其他γ鏈細(xì)胞因子（如IL-15）的培養(yǎng)方案可顯著提高細(xì)胞擴增率和存活率，同時維持較少分化的表型。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，B/I激活的特異性T細(xì)胞在IL-7/IL-15培養(yǎng)條件下增殖速度更快，最終活細(xì)胞產(chǎn)量是IL-2培養(yǎng)的5–10倍，且含有更多CD8^+中央記憶表型細(xì)胞。IL-2和IL-7的協(xié)同作用對活化CD4^+ T細(xì)胞增殖和存活十分有利；另一項研究還顯示，用IL-7和IL-15替代IL-2培養(yǎng)人Treg細(xì)胞，可獲得更高的擴增倍數(shù)和細(xì)胞產(chǎn)量（IL-7/15方案14天下來擴增716倍 vs IL-2方案323倍），存活率也明顯提高。

圖3  Treg 表達(dá)功能性 IL-15 受體 α 鏈 (CD215) 并響應(yīng) IL-7 和 IL-15 的組合而增殖
 

圖4  模型預(yù)測的不同細(xì)胞因子組合下活化CD4 + T細(xì)胞的生長率（單位： hr ）。

該模型在生長研究中考察的整個濃度空間內(nèi)進(jìn)行評估，并生成了該圖譜，其中包含所有可能的IL-2組合。IL-2∈ [0–40 ng/mL]，IL-7∈[0–100 ng/mL]和 IL-15∈[0–100 ng/mL]。右側(cè)顯示了以 (hr −1 ) 為單位的生長速率刻度，黃色代表增殖最快，深藍(lán)色代表增殖最慢。

• 細(xì)胞因子組合培養(yǎng)：研究表明IL-2與IL-7具有協(xié)同作用，二者共同存在時能促進(jìn)CD4^+ T細(xì)胞增殖和存活；加入IL-15的三因子體系亦能進(jìn)一步提高擴增效果。

• IL-7+IL-15培養(yǎng)：IL-7與IL-15聯(lián)合培養(yǎng)獲得的T細(xì)胞擴增效率和產(chǎn)量均顯著優(yōu)于單用IL-2。例如，在抗原激活的T細(xì)胞擴增實驗中，IL-7/IL-15培養(yǎng)得到的細(xì)胞擴增速度更快、總產(chǎn)量更高，且具有更多的中心記憶（CD62L^+CD45RA^-）表型。

• 增強存活性：IL-7/IL-15培養(yǎng)的人Treg細(xì)胞在14天擴增終點時，活細(xì)胞率達(dá)82%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)IL-2培養(yǎng)（68%）；而且IL-7/15培養(yǎng)的Treg對凋亡刺激（如Fas抗體）更具抵抗力，凋亡率顯著降低。

• CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)：在CAR-T體外制備過程中添加IL-7，可富集更多干細(xì)胞樣的記憶T細(xì)胞群體并減少耗竭標(biāo)志物的表達(dá)。一項研究表明，不經(jīng)CD3激活而僅用IL-7培養(yǎng)的CD19 CAR-T細(xì)胞（“NICE CAR-T”）在擴增后表現(xiàn)出更多的記憶干細(xì)胞表型（CD45RA^+CCR7^+CD95^+）、更低的PD-1/LAG-3耗竭標(biāo)志物表達(dá)，以及更強的增殖潛能。

這些結(jié)果提示，在體外擴增和制備免疫細(xì)胞時，IL-7聯(lián)合使用可以有效提高細(xì)胞產(chǎn)量、延長存活并維持更佳的免疫表型，為細(xì)胞治療制劑的優(yōu)化提供了重要手段。

在細(xì)胞免疫治療中，IL-7作為輔助因子受到廣泛關(guān)注，可增強過繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞（CAR-T、TIL、TCR-T等）的效能并促進(jìn)淋巴細(xì)胞再生：

• CAR-T細(xì)胞：將IL-7基因與CAR結(jié)構(gòu)融合的策略可顯著提高CAR-T的功能與持久性。比如，將IL-7融入B7-H3靶向CAR結(jié)構(gòu)的細(xì)胞中，使CAR-T細(xì)胞在體外擴增后表現(xiàn)出更強的增殖能力和持續(xù)的細(xì)胞毒性，同時其表面PD-1、LAG-3等耗竭標(biāo)志物表達(dá)降低。此外，給體內(nèi)接受CAR-T治療的模型小鼠注射長效IL-7（如與Fc融合的rhIL-7-hyFc）可大幅增強CAR-T細(xì)胞的擴增、在體存留和抗腫瘤活性，使小鼠獲得長期無瘤存活。

• 聯(lián)合免疫增強策略：IL-7與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用已成為研究熱點。在上述B7-H3 CAR-T研究中，IL-7共表達(dá)組中T細(xì)胞表面PD-1和LAG-3水平明顯降低，提示IL-7可減輕CAR-T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。臨床上正在探索長效IL-7（如efineptakin alfa/NT-I7）與抗PD-1抗體聯(lián)合治療實體瘤的療效，已有早期結(jié)果顯示此組合可顯著增加腫瘤部位的淋巴細(xì)胞浸潤并提升免疫應(yīng)答（相關(guān)臨床試驗如NT-I7+pembrolizumab組合正在進(jìn)行中）。

• 淋巴細(xì)胞減少狀態(tài)下的再生：對于淋巴細(xì)胞嚴(yán)重耗竭或免疫低下的患者，IL-7可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞的再生和恢復(fù)。動物模型研究顯示，在經(jīng)過淋巴細(xì)胞去plete的腫瘤小鼠體內(nèi)使用IL-7-Fc融合蛋白能夠顯著增強過繼轉(zhuǎn)移CD8^+ T細(xì)胞在腫瘤組織及腫瘤引流淋巴結(jié)的擴增和滯留，抑制腫瘤生長。在臨床上，對COVID-19導(dǎo)致嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少的危重患者進(jìn)行隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，注射重組人IL-7（Cyt107）安全耐受良好，可顯著增加患者外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)，并使醫(yī)院獲得性感染事件率明顯下降。類似地，其他研究表明IL-7治療可以促進(jìn)造血干細(xì)胞移植后或長期抗病毒治療（如HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療）患者的T細(xì)胞恢復(fù)與存活。

• 其他細(xì)胞療法：IL-7也被應(yīng)用于TIL和TCR-T等治療的研發(fā)中。如有研究在體外擴增Tregs時添加IL-7/IL-15以改善擴增效果。雖然直接針對TIL療法的IL-7研究較少，但I(xiàn)L-7在上文所述的CAR-T、TCR-T等“過繼轉(zhuǎn)移”療法中的促進(jìn)作用亦具有啟示意義。

綜上，IL-7作為一種強大的免疫輔因子，在多種細(xì)胞免疫治療策略中顯示出提升細(xì)胞存活性、功能性和持久性的潛力。當(dāng)前許多臨床前研究和臨床試驗（如CAR-T細(xì)胞共表達(dá)IL-7/CCL19并聯(lián)合PD-1抗體治療方案）正在評估IL-7與其它免疫治療手段的聯(lián)合應(yīng)用，以期在癌癥和免疫缺陷相關(guān)疾病中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

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