Atezolizumab（Anti-PD-L1，AbMole，M6101）是一種靶向程序性死亡配體1（PD-L1）的高親和力、全人源化單克隆抗體。作為免疫檢查點(diǎn)調(diào)控策略的核心工具，它通過(guò)特異性阻斷PD-L1與其受體PD-1的相互作用，解除腫瘤對(duì)T細(xì)胞活性的抑制，重塑機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。近年來(lái)，Atezolizumab已成為探索腫瘤免疫逃逸機(jī)制及聯(lián)合干預(yù)策略的重要研究工具。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、Atezolizumab的作用機(jī)理
在正常生理狀態(tài)下，PD-L1/PD-1信號(hào)通路對(duì)維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。PD-L1主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）以及部分組織細(xì)胞表面，而PD-1則表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面。當(dāng) PD-L1與PD-1 結(jié)合時(shí)，可向T細(xì)胞傳遞抑制性信號(hào)，抑制T細(xì)胞的活化、增殖以及細(xì)胞因子的分泌，從而避免過(guò)度免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體正常組織造成損傷。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞常常高表達(dá) PD-L1。腫瘤細(xì)胞表面的 PD-L1 與浸潤(rùn)到腫瘤組織中的T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，激活T細(xì)胞內(nèi)的抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使T細(xì)胞功能受到抑制，無(wú)法有效識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，得以持續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這種腫瘤免疫逃逸機(jī)制在多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用^[1]。Atezolizumab 能與鼠類PD-L1反應(yīng)（適用于人源及非人源化小鼠）。

Atezolizumab（Anti-PD-L1，AbMole，M6101）是一種人源化IgG1單克隆抗體，其Fc區(qū)存在N298A突變，該突變能夠抑制Atezolizumab與NK細(xì)胞膜上的CD16分子的結(jié)合，因此能避免對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)。Atezolizumab能以高親和力的形式結(jié)合PD-L1（解離常數(shù)Kd≈0.4 nM），阻斷PD-L1/PD-1及PD-L1/B7-1信號(hào)軸。Atezolizumab對(duì)PD-1/PD-L1信號(hào)通路的阻斷可恢復(fù)T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放及細(xì)胞毒性功能^[2]。
二、Atezolizumab的科研應(yīng)用
Atezolizumab（Anti-PD-L1，AbMole，M6101）作為研究工具，能有效調(diào)節(jié)不同實(shí)體瘤中的免疫微環(huán)境。Atezolizumab通過(guò)激活T細(xì)胞的殺傷能力，以及聯(lián)合多種抑制劑和人源化單抗，有效抑制了多種腫瘤動(dòng)物模型。在肝細(xì)胞癌（HCC）的研究中，Atezolizumab可以聯(lián)合VEGF通路拮抗劑如Bevacizumab ，VEGF通路抑制可減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤(rùn)及髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）活性，同時(shí)促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；Atezolizumab則解除T細(xì)胞功能抑制，二者聯(lián)合顯著重塑了腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），增強(qiáng)抗腫瘤免疫^[3]。在HER2陽(yáng)性的胃癌研究中，Atezolizumab與Trastuzumab（Anti- HER2） 聯(lián)用，有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移^[4]。在一項(xiàng)對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A-549的異種移植小鼠（BALB/c-Nude）模型的研究中，通過(guò)靜脈注射Atezolizumab，結(jié)果顯示腫瘤體積明顯縮小，且小鼠血清IL-4、INF-γ濃度均有不同程度升高，證實(shí)Atezolizumab對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)的抗腫瘤調(diào)節(jié)^[5]。Atezolizumab還能用于多種動(dòng)物的腫瘤模型，包括前列腺癌^[6]、膀胱癌^[7]、三陰性乳腺癌等^[8]。是腫瘤免疫研究領(lǐng)域中強(qiáng)大的工具。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

三、范例詳解
1. Acta Pharmaceutica Sinica B 13(2) (2023) 632-64
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在上述文章中探討了冷凍消融（CRA）和微波消融（MWA）兩種技術(shù)與PD-L1抗體在肝癌（HCC）中的聯(lián)合抑制效果。結(jié)果顯示，CRA 比 MWA 更適合與抗 PD-L1 抗體聯(lián)合應(yīng)用，因其能誘導(dǎo)更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)，且減少 PD-L1高表達(dá)CD11b陽(yáng)性髓系細(xì)胞浸潤(rùn)。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中科研人員使用了來(lái)自AbMole的兩種抗PD-L1人源化單抗，分別是具有ADCC效應(yīng)的Avelumab（AbMole，M3813），和不具備ADCC效應(yīng)的Atezolizumab（Anti-PD-L1，AbMole，M6101）處理H22肝癌細(xì)胞同種移植瘤BALB/c小鼠。
2. J Control Release. 2022 Nov;351:255-271.
中國(guó)海洋大學(xué)的科研人員在上述文章中設(shè)計(jì)了一種癌細(xì)胞膜偽裝的明膠納米制劑（CSG@B16F10），用于共遞送產(chǎn)氧劑過(guò)氧化氫酶（CAT）和 CD73siRNA，以改善腫瘤缺氧微環(huán)境并沉默 CD73，從而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果。該納米顆粒借助癌細(xì)胞膜的特性可實(shí)現(xiàn)免疫逃逸和同源靶向，在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）響應(yīng)釋放負(fù)載物。其中，釋放出的CAT可通過(guò)分解腫瘤內(nèi)過(guò)量過(guò)氧化氫產(chǎn)生內(nèi)源性氧氣以緩解缺氧，CD73 siRNA則通過(guò)基因沉默抑制CD73表達(dá)，二者協(xié)同阻斷CD73-腺苷通路，減少T細(xì)胞免疫抑制。在B16F10黑色素瘤移植小鼠（C57BL/6）模型中，CSG@B16F10與PD-L1抗體聯(lián)合使用時(shí)，可顯著增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）浸潤(rùn)、減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），并提高抗腫瘤細(xì)胞因子分泌。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，研究團(tuán)隊(duì)使用了由AbMole提供的Atezolizumab（Anti-PD-L1，AbMole，M6101），用于阻斷 PD-1/PD-L1 軸，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。并且在研究中發(fā)現(xiàn)Atezolizumab與CSG@B16F10之間表現(xiàn)出協(xié)同作用^[10]。
3. Cancer Res. 2021 Oct 1;81(19):5074-5088.
中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院、湖南省腫瘤醫(yī)院的科研團(tuán)隊(duì)在本文章中探討了 EB 病毒（EBV）編碼的環(huán)狀 RNA circBART2.2，以及它在鼻咽癌（NPC）免疫逃逸中的作用及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，circBART2.2在NPC細(xì)胞中高表達(dá)，通過(guò)與 RIG-I 蛋白的解旋酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活下游轉(zhuǎn)錄因子 IRF3 和 NF-κB，進(jìn)而上調(diào) PD-L1 的表達(dá)。PD-L1 的高表達(dá)會(huì)抑制 T 細(xì)胞功能（如減少 IFN-γ 分泌、促進(jìn) T 細(xì)胞凋亡），最終導(dǎo)致 NPC 的免疫逃逸。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明了這一機(jī)制。AbMole提供的Atezolizumab作為抗 PD-L1 抗體，在實(shí)驗(yàn)中用于阻斷 PD-L1 的功能，以驗(yàn)證 circBART2.2 是否通過(guò)PD-L1介導(dǎo)T細(xì)胞抑制。具體而言，當(dāng)加入 Atezolizumab 后，circBART2.2過(guò)表達(dá)所誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞凋亡被顯著抑制，T 細(xì)胞的 IFN-γ 分泌能力得以恢復(fù)，證實(shí)了 circBART2.2 對(duì) T 細(xì)胞功能的抑制依賴于 PD-L1，而 Atezolizumab 可通過(guò)阻斷 PD-L1 逆轉(zhuǎn)這種免疫抑制效應(yīng)^[11]。在上述研究中，動(dòng)物模型為鼻咽癌細(xì)胞HONE1異種移植瘤雌性裸鼠，實(shí)驗(yàn)人員多次使用了來(lái)自AbMole的Atezolizumab（Anti-PD-L1，AbMole，M6101）。
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。

參考文獻(xiàn)及鳴謝
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