納米抗體的優(yōu)勢及在腫瘤、神經(jīng)和感染性疾病診療中的應(yīng)用
在羊駝外周血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體,該抗體只包含一個重鏈可變區(qū)(VHH)和兩個常規(guī)的CH2與CH3區(qū),但卻不像人工改造的單鏈抗體片段 (scFv) 那樣容易相互沾粘,甚至聚集成塊。單獨克隆并表達出來的VHH結(jié)構(gòu)具有與原重鏈抗體相當?shù)慕Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及與抗原的結(jié)合活性,是已知的可結(jié)合目標抗原的最小單位,其分子量為15KDa,體積僅為傳統(tǒng)抗體的十分之一,被稱作納米抗體(Nanobody, Nb)，其結(jié)構(gòu)簡單、穩(wěn)定性強、親和力高，被譽為“抗體界的黑科技”。
此外，納米抗體的制備方式為工程菌表達，不同于傳統(tǒng)抗體的雜交瘤細胞制備方式，因此也具有易表達、易于基因工程改造的優(yōu)點�；谄浞�(wěn)定性、穿透力等方面的優(yōu)勢，目前納米抗體在疾病治療、診斷及物質(zhì)檢測等領(lǐng)域廣受關(guān)注。
納米抗體優(yōu)在哪里？
01 高親和力與小型化并存
納米抗體雖尺寸遠小于常規(guī)抗體，但其抗原結(jié)合活性卻毫不遜色。這主要得益于其獨特的結(jié)構(gòu)：其CDR3環(huán)通常更長，可有效彌補因缺失輕鏈造成的結(jié)合界面損失[2]。并且，納米抗體不含有多余冗雜結(jié)構(gòu)，僅保留了最關(guān)鍵的抗原結(jié)合活性部位，并被保守的框架區(qū)包圍，形成獨特的凸狀或口袋狀空腔。這使得納米抗體能夠精準識別并結(jié)合常規(guī)抗體難以觸及的隱藏或凹陷抗原表位，從而實現(xiàn)“小體積，高活性”。
02 穩(wěn)定性高
納米抗體內(nèi)部普遍存在的額外二硫鍵，使其構(gòu)象極為穩(wěn)定，不易因環(huán)境變化而失活。因此，它們對高溫、極端pH及有機溶劑均表現(xiàn)出非凡的耐受性。研究表明，部分納米抗體在37℃下可穩(wěn)定保存數(shù)月甚至一年[3]，這一特性使其能夠?qū)崿F(xiàn)室溫運輸與儲存，突破了常規(guī)抗體必須冷鏈保存的限制，并展現(xiàn)了優(yōu)異的可逆復(fù)性能力。
03 水溶性好
納米抗體在進化過程中，其FR2區(qū)關(guān)鍵的疏水氨基酸已被親水氨基酸所取代。這一結(jié)構(gòu)性優(yōu)化，加之其較長的CDR3環(huán)對部分疏水區(qū)域的覆蓋，極大地提升了分子的親水性，有效防止了聚集與二聚化現(xiàn)象[4]。因此，納米抗體通常具有良好的水溶性，并能在原核表達系統(tǒng)中實現(xiàn)高水平可溶性表達。
04 強大的組織穿透性
憑借其微小的分子尺寸，納米抗體能夠快速滲透組織屏障，甚至進入細胞內(nèi)部，高效結(jié)合胞內(nèi)靶點。這種卓越的穿透能力是體積龐大的常規(guī)抗體所無法比擬的，為其在靶向治療和細胞內(nèi)成像等領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
為何納米抗體是“下一代”生物技術(shù)利器？
納米抗體（VHH）憑借小尺寸、高穩(wěn)定性及易工程化優(yōu)勢，正在改寫腫瘤、神經(jīng)和感染性疾病診療范式[5]。
1.腫瘤診斷與治療
腫瘤影像診斷：納米抗體可作為放射性標記的分子探針，在注射后數(shù)小時內(nèi)實現(xiàn)高對比度PET/SPECT成像，支持腫瘤早期定位與分期。
靶向藥物遞送：作為“導(dǎo)航頭”，納米抗體可與藥物、毒素或核素偶聯(lián)，提升實體瘤內(nèi)藥物遞送效率，增強療效并降低系統(tǒng)毒性。
免疫檢查點調(diào)控：其結(jié)構(gòu)易于工程化改造，可開發(fā)針對PD-1/PD-L1等靶點的新型免疫調(diào)節(jié)藥物。
2.細胞療法：推動精準醫(yī)療升級
CAR-T/CAR-NK療法：以納米抗體作為抗原識別域，可提高CAR分子的穩(wěn)定性與表達效率，其長CDR3區(qū)有助于識別隱蔽表位，擴展靶點范圍。
雙/多特異性抗體：納米抗體可作為模塊化組件，構(gòu)建同時靶向腫瘤與免疫細胞的多功能分子，增強腫瘤殺傷效能。
3.神經(jīng)科學：突破血腦屏障
納米抗體的小尺寸與高穩(wěn)定性使其具備穿越血腦屏障的潛力，為阿爾茨海默癥、帕金森病及腦瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新途徑。
4.感染性疾病防控
抗病毒治療： 納米抗體可識別病毒保守表位，高效中和病毒且不易引發(fā)逃逸突變，在應(yīng)對SARS-CoV-2[6]、流感病毒、埃博拉病毒等突發(fā)傳染病方面，納米抗體藥物的開發(fā)周期更短，穩(wěn)定性更好，甚至可通過吸入式給藥直接作用于呼吸道，具有巨大潛力。
抗菌應(yīng)用：可開發(fā)用于細菌感染診斷或作為抗菌藥物增效劑的靶向納米抗體。
References
[1]Wang J, Tong T, Wu Q. Nanobodies in animal infectious disease control: diagnosis and therapy. Front Cell Infect Microbiol. 2025 Jul 25;15:1640352.
[2]Cai H, Yao H, Li T, et al. An improved fluorescent tag and its nanobodies for membrane protein expression, stability assay, and purification. Commun Biol, 2020, 3(1): 753
[3]Akazawa-Ogawa Y, Takashima M, Lee Y H, et al. Heat-induced irreversible denaturation of the camelid single domain VHH antibody is governed by chemical modifications. J Biol Chem, 2014, 289(22): 15666-15679
[4]Melarkode Vattekatte A, Shinada N K, Narwani T J, et al. Discrete analysis of camelid variable domains: sequences, structures, and in-silico structure prediction. Peer J, 2020, 8: e8408
[5]Muyldermans S. A guide to: generation and design of nanobodies. FEBS J. 2021 Apr;288(7):2084-2102.
[6]Liu, Q., Lu, Y., Cai, C. et al. A broad neutralizing nanobody against SARS-CoV-2 engineered from an approved drug. Cell Death Dis 15, 458 (2024).
標簽：
納米抗體
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