來源：小藥說藥

引言

癌癥是一種系統(tǒng)性疾病，長(zhǎng)期炎癥是癌癥的主要標(biāo)志之一。這種炎癥是引發(fā)腫瘤發(fā)生還是支持腫瘤生長(zhǎng)取決于環(huán)境，但最終在腫瘤進(jìn)展過程中，腫瘤以外的全身免疫景觀會(huì)發(fā)生顯著改變。

腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域主要關(guān)注腫瘤微環(huán)境（TME）中的局部免疫反應(yīng)，然而免疫是跨組織協(xié)調(diào)的。如果不與外周持續(xù)溝通，局部抗腫瘤免疫反應(yīng)就無法存在。此外，幾乎每一個(gè)免疫細(xì)胞亞群都與癌癥生物學(xué)有關(guān)。因此，對(duì)癌癥免疫反應(yīng)的透徹理解必須包括整個(gè)外周免疫系統(tǒng)以及TME內(nèi)的所有免疫細(xì)胞譜系。

一、腫瘤負(fù)荷引起的擾動(dòng)

許多人類癌癥和小鼠癌癥模型會(huì)導(dǎo)致造血功能的廣泛破壞。這種破壞最顯著地表現(xiàn)為腫瘤宿主外周未成熟的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的擴(kuò)增，然后這些細(xì)胞進(jìn)入TME并導(dǎo)致局部免疫抑制。

造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞被動(dòng)員到單核細(xì)胞和粒細(xì)胞系的增殖和分化中，導(dǎo)致未成熟免疫抑制性中性粒細(xì)胞，包括多形核骨髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSCs）、單核細(xì)胞（M-MDSCs）和巨噬細(xì)胞的外周擴(kuò)增和腫瘤內(nèi)積聚。對(duì)40000多名患者進(jìn)行的綜合薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血液中的中性粒細(xì)胞頻率升高，通過中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率測(cè)定，與間皮瘤、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胃食管癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膽管癌和肝細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。

除了通過異常造血過度產(chǎn)生單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞外，在腫瘤負(fù)荷宿主的外周還觀察到樹突狀細(xì)胞的擾動(dòng)。這對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)展具有重要意義，因?yàn)闃渫粻罴?xì)胞在許多情況下是CD8+和CD4+T細(xì)胞啟動(dòng)、分化和增殖的關(guān)鍵協(xié)調(diào)器。與健康對(duì)照相比，癌癥患者的外周血中DC細(xì)胞減少。

研究最多的癌癥中T細(xì)胞的擾動(dòng)是外周抑制性CD4+調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的擴(kuò)增及其向腫瘤的浸潤(rùn)。最近的研究表明，癌癥患者血液中的Treg細(xì)胞與腫瘤內(nèi)T細(xì)胞具有相同的表型和TCR譜，這表明相當(dāng)一部分腫瘤內(nèi)抑制性Treg細(xì)胞來源于自然產(chǎn)生的胸腺Treg細(xì)胞，而不是通過腫瘤誘導(dǎo)的幼稚CD4+T細(xì)胞分化。

另一個(gè)在腫瘤進(jìn)展中起作用的抑制性淋巴細(xì)胞是調(diào)節(jié)性B細(xì)胞，其特征在于產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10。與Treg細(xì)胞類似，在胃癌和肺癌患者的外周血中觀察到調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的擴(kuò)增，而總B細(xì)胞的頻率保持不變。

此外，自然殺傷（NK）細(xì)胞是抗腫瘤免疫的另一個(gè)重要組成部分。乳腺癌患者的外周NK細(xì)胞也具有改變的表型，其特征是激活受體的表達(dá)減少，包括NKp30、NKG2D、DNAM-1和CD16，在胃腸道間質(zhì)瘤患者中，外周NK細(xì)胞顯示激活受體NKp30的表達(dá)水平降低，NKp30交聯(lián)后脫顆粒受損。

二、傳統(tǒng)治療引起的免疫系統(tǒng)變化

癌癥的傳統(tǒng)治療策略，包括化療、放療和手術(shù)，也會(huì)擾亂了全身免疫景觀。了解這些系統(tǒng)性免疫后果對(duì)于設(shè)計(jì)增強(qiáng)而不是阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)的策略非常重要。

化療和放療

化療和放療旨在通過在分裂期間破壞細(xì)胞完整性來靶向癌細(xì)胞。然而，這些藥物也可以誘導(dǎo)免疫重塑，從而阻礙或增強(qiáng)整體治療效果。

化療和放療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響在很大程度上取決于環(huán)境。在非小細(xì)胞肺癌中，標(biāo)準(zhǔn)的長(zhǎng)時(shí)間低劑量放療會(huì)導(dǎo)致髓系細(xì)胞擴(kuò)增、抗原遞呈細(xì)胞功能降低和T細(xì)胞反應(yīng)受損。宮頸癌患者在聯(lián)合化療和放療后也觀察到類似的免疫影響。

化療可以增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫，同時(shí)破壞癌細(xì)胞分裂。最近的研究表明，對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）術(shù)前新輔助化療的有效反應(yīng)誘導(dǎo)新的T細(xì)胞克隆招募到TME，而非原有細(xì)胞的擴(kuò)增。此外，不同的乳腺癌亞型對(duì)化療表現(xiàn)出不同的免疫反應(yīng)，反映在外周CD8+T細(xì)胞的功能上。雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺腫瘤患者循環(huán)中PD1+CD8+T細(xì)胞的功能下降，ER+HER2+乳腺腫瘤患者在該亞組中則完全喪失功能。相反，TNBC患者表現(xiàn)出高功能的PD1+CD8+T細(xì)胞升高，產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子，包括IFN-γ、TNF和顆粒酶B，并有克隆擴(kuò)增的證據(jù)。

腫瘤切除

最近的幾項(xiàng)研究表明，系統(tǒng)性創(chuàng)傷愈合誘導(dǎo)髓系免疫細(xì)胞重塑。切除或不依賴于原發(fā)腫瘤切除的創(chuàng)傷可觸發(fā)愈合，提高循環(huán)IL-6、G-CSF和CCL2，并最終將髓系亞群推向免疫抑制狀態(tài)。

然而，有證據(jù)表明，原發(fā)性腫瘤可能是系統(tǒng)免疫重塑的主要驅(qū)動(dòng)因素。在乳腺癌和結(jié)腸癌小鼠模型中成功切除原發(fā)性瘤足以在很大程度上恢復(fù)正常的系統(tǒng)免疫組織，使免疫細(xì)胞與健康對(duì)照小鼠的相當(dāng)。

因此，手術(shù)可能對(duì)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有害和有益的影響。術(shù)后早期傷口愈合觸發(fā)的免疫抑制機(jī)制可能為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了一個(gè)機(jī)會(huì)窗口。然而，原發(fā)性腫瘤負(fù)擔(dān)的減少最終可以恢復(fù)系統(tǒng)免疫能力，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的適應(yīng)性反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)癌癥類型，尤其是疾病階段如何影響手術(shù)后的免疫重建以及由此產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移潛能，將是非常重要的。

癌癥免疫治療有效性的主流觀點(diǎn)圍繞著在TME內(nèi)重振細(xì)胞毒性效應(yīng)器的概念，但該領(lǐng)域?qū)τ行Э鼓[瘤免疫的基本系統(tǒng)性的認(rèn)識(shí)正在增長(zhǎng)。最近的研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）依賴系統(tǒng)免疫機(jī)制實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤反應(yīng)。此外，微生物組正在成為免疫系統(tǒng)的有效調(diào)節(jié)劑。

完整的外周免疫對(duì)免疫治療效果至關(guān)重要

完整的外周免疫功能、通訊和轉(zhuǎn)運(yùn)是ICI產(chǎn)生療效所必需的。全身化療可能會(huì)破壞外周免疫完整性，從而阻礙PD-1阻斷的治療效果，導(dǎo)致全身淋巴耗竭并消除長(zhǎng)期免疫記憶。相比之下，局部化療可以避免損害外周免疫，與PD-1阻斷協(xié)同誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中并克隆擴(kuò)增抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞。

CD103+樹突狀細(xì)胞通過CCR7依賴性機(jī)制從腫瘤遷移到dLN將腫瘤抗原轉(zhuǎn)運(yùn)到外周免疫系統(tǒng)，然后這些樹突狀細(xì)胞也可以激發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞。新啟動(dòng)的腫瘤特異性T細(xì)胞隨后從淋巴結(jié)流向腫瘤，而這一循環(huán)是自然和治療誘導(dǎo)抗腫瘤免疫中的一個(gè)重要過程。

有效的免疫療法驅(qū)動(dòng)新的免疫反應(yīng)

抗腫瘤反應(yīng)最終需要TME內(nèi)的功能性效應(yīng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)癌細(xì)胞殺傷。然而，隨著時(shí)間的推移，腫瘤內(nèi)T細(xì)胞可能產(chǎn)生耗竭，使其無法發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)器功能。

為了克服局部免疫功能失調(diào)，有效的免疫療法會(huì)驅(qū)動(dòng)新的外周免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致新的效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。一些報(bào)告現(xiàn)已表明，PD-1和PD-L1阻斷可將新的T細(xì)胞克隆驅(qū)動(dòng)到TME中，這些克隆在治療之前并不存在。此外，抗CTLA-4也被證明能顯著增加黑色素瘤患者的外周T細(xì)胞反應(yīng)性，表明新的T細(xì)胞啟動(dòng)是一種作用機(jī)制。

總之，這些結(jié)果支持這樣的觀點(diǎn)，即不僅外周免疫參與了新的抗腫瘤反應(yīng)，而且具有新抗原特異性的額外幼稚T細(xì)胞的從頭啟動(dòng)也有助于有效的免疫治療。

結(jié)語(yǔ)

除了癌癥中免疫系統(tǒng)的重組外，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤負(fù)荷的免疫狀態(tài)與未受干擾的免疫系統(tǒng)的功能不同。從外周協(xié)調(diào)的從頭抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)展對(duì)于免疫治療效果至關(guān)重要。腫瘤免疫系統(tǒng)中的任何功能異常都可能導(dǎo)致免疫治療效果不佳。因此，對(duì)于我們有必要對(duì)癌癥中系統(tǒng)免疫全局進(jìn)行更加深入的研究，這將有助于我們對(duì)腫瘤免疫藥物的開發(fā)和新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。