HER2（表皮生長(zhǎng)因子受體2）在多種惡性腫瘤中存在過(guò)度表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及存活密切相關(guān)。Trastuzumab（AbMole，M6218）作為一種靶向HER2的人源化單抗試劑，通過(guò)特異性結(jié)合HER2受體，阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)，是抑制HER2陽(yáng)性腫瘤的重要生物活性分子。AbMole為全球科研客戶(hù)提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專(zhuān)利引用。

一、Trastuzumab（曲妥珠單抗）的作用機(jī)制
1. HER2受體結(jié)構(gòu)與功能
HER2屬于EGFR家族成員，其胞外結(jié)構(gòu)域包含四個(gè)亞區(qū)（Ⅰ-Ⅳ），其中Ⅱ區(qū)是配體結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。HER2本身無(wú)直接配體，但可通過(guò)與其他EGFR家族成員（如HER3）形成異二聚體，激活PI3K/AKT、RAS/MAPK等下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與存活。在HER2陽(yáng)性腫瘤中，HER2基因擴(kuò)增導(dǎo)致受體過(guò)度表達(dá)，胞外結(jié)構(gòu)域暴露量增加，為Trastuzumab（AbMole，M6218）的結(jié)合提供了基礎(chǔ)^[1]。
2. Trastuzumab（曲妥珠單抗）通過(guò)抑制HER2阻斷腫瘤生長(zhǎng)
Trastuzumab（AbMole，M6218）是一種人源化IgG1單克隆抗體，其抗原結(jié)合片段（Fab）特異性識(shí)別HER2胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ區(qū)。通過(guò)高親和力結(jié)合，Trastuzumab可阻斷HER2與其他EGFR家族成員（如 EGFR/HER1、HER3、HER4）的異二聚化，抑制受體磷酸化及細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路激活（如 PI3K-AKT 和 MAPK）。本文所述活性物均為科研試劑，僅供有資質(zhì)的科研機(jī)構(gòu)或醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行科學(xué)研究用途。

3. Trastuzumab（曲妥珠單抗）通過(guò)誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞
此外，作為一種IgG1 型單克隆抗體，Trastuzumab（AbMole，M6218）的恒定區(qū)（Fc 段）可與免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞 NK、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）表面的Fcγ受體（如 FcγRⅢa）結(jié)合，觸發(fā)ADCC 效應(yīng)（抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）。即上述免疫細(xì)胞在識(shí)別結(jié)合了Trastuzumab的 HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞后，釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)，裂解腫瘤細(xì)胞。

4. Trastuzumab（曲妥珠單抗）抑制血管生成
腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)新生血管提供營(yíng)養(yǎng)。Trastuzumab（AbMole，M6218） 可通過(guò)以下途徑抑制血管生成：阻斷 HER2 信號(hào)通路后，減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等促血管生成因子的分泌；直接抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，破壞腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的形成。

5. Trastuzumab（曲妥珠單抗）促進(jìn) HER2 受體內(nèi)化與降解
Trastuzumab（AbMole，M6218） 與 HER2 結(jié)合后，可誘導(dǎo)受體-抗體復(fù)合物通過(guò)胞吞作用被細(xì)胞內(nèi)化，隨后進(jìn)入溶酶體降解，減少細(xì)胞表面 HER2 的表達(dá)量。這可有效抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)HER2信號(hào)的接收，進(jìn)一步抑制其增殖，同時(shí)減少HER2在細(xì)胞表面的積累，降低腫瘤的惡性程度。

二、Trastuzumab（曲妥珠單抗）的科研應(yīng)用
1. Trastuzumab（曲妥珠單抗）用于HER2陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌研究
HER2陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌是存在HER2 基因過(guò)表達(dá)的兩種惡性腫瘤。該亞型腫瘤細(xì)胞因 HER2 信號(hào)通路持續(xù)激活，具有增殖快、侵襲性強(qiáng)、容易早期轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，且對(duì)傳統(tǒng)抑制劑的敏感性較低，預(yù)后相對(duì)較差。Trastuzumab（AbMole，M6218） 作為一種HER2抑制劑，在HER2陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌腫瘤中具有重要的研究?jī)r(jià)值。例如Trastuzumab可以抑制 SKBR3、BT474、MDA-MB-453 等HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系，以及抑制NCI-N87、SNU-216、MKN-45等HER2 陽(yáng)性胃癌細(xì)胞系^[1]。經(jīng)過(guò)Trastuzumab 處理的上述細(xì)胞系表現(xiàn)為下調(diào)細(xì)胞周期蛋白（如Cyclin B1）、上調(diào)周期抑制因子（如 p27），使細(xì)胞阻滯于G1期；同時(shí)，Trastuzumab通過(guò)抑制 Akt 的磷酸化減少抗凋亡蛋白 Bcl-2 表達(dá)、激活caspase家族（如caspase-3、-9），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在 MDA-MB-453（乳腺癌細(xì)胞系）和 SNU-216（胃癌細(xì)胞系）中，均觀察到Trastuzumab處理后凋亡相關(guān)蛋白的激活。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. Trastuzumab（曲妥珠單抗）與其它抑制劑和人源化單抗的聯(lián)用
Trastuzumab（AbMole，M6218） 作為靶向 HER2 的蛋白類(lèi)抑制劑，其與其他工具分子的協(xié)同應(yīng)用在HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌的機(jī)制研究中展現(xiàn)出多維度的探索價(jià)值。在與紫杉醇（Paclitaxel）等化合物的協(xié)同研究中，二者通過(guò)微管穩(wěn)定性破壞與 HER2信號(hào)阻斷的交叉作用，顯著增強(qiáng)了對(duì)SK-BR-3、NCI-N87等細(xì)胞系的增殖抑制效應(yīng)，其中多西他賽 (Docetaxel，RP-56976）與 Trastuzumab 的組合可使HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的 G1 期阻滯比例提升至單獨(dú)使用 Trastuzumab 的1.8倍^[2]，而在胃癌模型中，順鉑（Cisplatin，CDDP）與Trastuzumab的聯(lián)用通過(guò) DNA 交聯(lián)與抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性效應(yīng)的疊加，使腫瘤細(xì)胞凋亡率較單一組分提高40%以上^[3]。雙靶向策略的研究則聚焦于HER2信號(hào)通路的全方位阻斷，Pertuzumab 與Trastuzumab的協(xié)同通過(guò)分別結(jié)合HER2 胞外域Ⅱ區(qū)與Ⅳ區(qū)，有效抑制了 HER2 同源及異源二聚體的形成，在 BT-474 細(xì)胞系中可使 PI3K/Akt 通路的激活水平降低 60%^[4]；而抗體偶聯(lián)物如T-DXd（Trastuzumab deruxtecan，DS-8201）利用Trastuzumab和Deruxtecan 的聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的靶向遞送，在 HER2 低表達(dá)模型（如MKN-45亞株）中仍能維持顯著的殺傷效應(yīng)^[5]。在免疫調(diào)控機(jī)制的探索中，Trastuzumab與PD-1/PD-L1阻斷劑如Pembrolizumab（MK-3475）的協(xié)同研究證實(shí)，前者通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性效應(yīng)釋放腫瘤相關(guān)抗原，后者則解除T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，二者共同作用可使SK-BR-3荷瘤模型中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILS）數(shù)量增加2.3倍，且IFN-γ等細(xì)胞因子的分泌水平顯著上調(diào)^[6]。針對(duì)耐藥性機(jī)制的研究體系中，PI3K抑制劑與Trastuzumab的聯(lián)用在PIK3CA突變型細(xì)胞系（如HCC1954）中展現(xiàn)出強(qiáng)效抑制效果，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)抑制劑的敏感性^[7]。此外，雙特異性抗體如 Zanidatamab 與Trastuzumab的組合則利用對(duì)HER2表位的雙重識(shí)別，提高了在異質(zhì)性腫瘤模型中的穿透效率與信號(hào)阻斷強(qiáng)度^[8]。這些研究通過(guò)細(xì)胞系模型、動(dòng)物模型及分子互作分析，系統(tǒng)揭示了Trastuzumab與不同工具分子協(xié)同作用的核心機(jī)制，為解析HER2陽(yáng)性腫瘤的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性、構(gòu)建高效的靶向干預(yù)體系提供了豐富的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)為探索耐藥性逆轉(zhuǎn)策略及新型聯(lián)合模型的設(shè)計(jì)奠定了理論基礎(chǔ)。本文所述活性物均為科研試劑，僅供有資質(zhì)的科研機(jī)構(gòu)或醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行科學(xué)研究用途。

三、范例詳解
Br J Cancer. 2024 Jun;130(12):1990-2002.
倫敦國(guó)王學(xué)院、伯明翰大學(xué)的科研人員在上述論文中研究了HER2低表達(dá)乳腺癌細(xì)胞及類(lèi)器官（PDOs）對(duì)靶向抑制的響應(yīng)機(jī)制，重點(diǎn)探索了泛HER抑制劑Neratinib（HKI-272）單獨(dú)使用或與 Trastuzumab 聯(lián)合的作用效果。結(jié)果證實(shí)Neratinib（不可逆泛HER抑制劑）單獨(dú)使用可有效抑制HER2低表達(dá)細(xì)胞及類(lèi)器官的活力，其機(jī)制包括抑制HER受體激活、誘導(dǎo)HER2與HSP90解離并促進(jìn)其降解；Neratinib與Trastuzumab聯(lián)合時(shí)表現(xiàn)出疊加效應(yīng)，能更強(qiáng)地抑制細(xì)胞增殖及下游信號(hào)通路（如 PI3K/Akt、MAPK/Erk）。在 HER2低表達(dá)的類(lèi)器官中，Neratinib 單藥（300 nM可降低50%細(xì)胞活力，聯(lián)合Trastuzumab后效果略增強(qiáng)；且 Trastuzumab 可通過(guò) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)增強(qiáng)殺傷作用。由AbMole提供的Trastuzumab（AbMole，M6218）作為重要研究工具被多次使用^[9]。
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。


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