中試及生產(chǎn)的原液存儲(chǔ)不能用冰箱冷凍
原液生產(chǎn)需要有凍融數(shù)據(jù)。在產(chǎn)品開發(fā)過程中，凍融實(shí)驗(yàn)都采用小體積的進(jìn)行凍融實(shí)驗(yàn)。原液體積常為一兩百毫升級(jí)別，經(jīng)過多次凍融得到相應(yīng)數(shù)據(jù)。這些實(shí)驗(yàn)都是采用將樣品放入普通超低溫冰箱進(jìn)行冷凍存儲(chǔ)。所有數(shù)據(jù)也是通過這些實(shí)驗(yàn)得到的。
在生產(chǎn)臨床前以及臨床實(shí)驗(yàn)所需的原液，部分企業(yè)并未做相關(guān)凍融放大實(shí)驗(yàn)，生產(chǎn)的原液也是直接將產(chǎn)品放入冰箱進(jìn)行冷凍存儲(chǔ)。
這個(gè)會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)的巨大風(fēng)險(xiǎn)。
- 在傳統(tǒng)的超低溫(ULT)冰箱中冷凍DS會(huì)導(dǎo)致在一次運(yùn)行中出現(xiàn)許多不一致的情況——例如，有些瓶的冷凍相對(duì)較快，而另一些則相當(dāng)緩慢——這可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問題。
- 從環(huán)境溫度冷凍物料需要去除大量的熱量，這使制冷系統(tǒng)負(fù)擔(dān)沉重。傳統(tǒng)的超低溫冰箱不能處理這個(gè)過程。這種高應(yīng)變會(huì)導(dǎo)致頻繁維護(hù)和/或大大降低使用壽命。
達(dá)到-80℃溫度的標(biāo)準(zhǔn)超低溫冰箱被設(shè)計(jì)用來存儲(chǔ)已經(jīng)冷凍的材料，幾乎沒有額外的能力。當(dāng)用于從環(huán)境溫度冷凍DS時(shí)，它們的冷凍速率隨產(chǎn)品負(fù)載(從幾小時(shí)到幾天)和批次到批次取決于DS負(fù)載而顯著變化。瓶子也以不同的速度冷凍，導(dǎo)致DS質(zhì)量的變化。
一個(gè)普通超低溫冰箱的峰值功率在1~1.1kw左右。這包含設(shè)備控制單元、壓縮機(jī)本身的消耗，真正能形成制冷的功率很低。 從下表能耗，我們就可以計(jì)算出，一個(gè)冰箱僅維持冰箱保持-80℃就需要400-500w，占據(jù)了峰值功率的40%左右。從升溫時(shí)間，我們可以推算出這些功率用于保持冰箱溫度的純制冷能耗需要130-150w，也就是制冷的功率消耗1/3的總能耗。也就是冰箱保持在-80℃，需要耗能450w，其中150w是提供冷量的，其他是控制器以及壓縮機(jī)運(yùn)動(dòng)所需的能量。
據(jù)此推算出如果設(shè)備全功率運(yùn)行，設(shè)備也僅能產(chǎn)生100多w的制冷。如果冰箱長(zhǎng)時(shí)間時(shí)間使用，冰箱門密封效果下降等因素，而且冰箱長(zhǎng)時(shí)間全功率運(yùn)行，過熱導(dǎo)致效率下降。設(shè)備真正用于制冷更少。這個(gè)導(dǎo)致制冷時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)。
國外研究數(shù)據(jù)顯示出1L瓶子放在-20℃和-80℃的冷凍時(shí)間。
可以看到，27個(gè)1L的瓶子，按照3x3x3的形式放置， 冷凍時(shí)間是12-25個(gè)小時(shí)。
對(duì)這些瓶子的濃度進(jìn)行分析。檸檬酸鈉濃度變化范圍是初始鹽濃度的 0.3 至 12 倍（圖 3b），蛋白質(zhì)和鹽溶質(zhì)分布均遵循相似趨勢(shì)。
這個(gè)冷凍濃縮程度很可能導(dǎo)致原液產(chǎn)生鹽結(jié)晶、蛋白質(zhì)聚集及顆粒物形成。
東北某些制藥企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品，在生產(chǎn)過程中就出現(xiàn)過類似的問題。
實(shí)際生產(chǎn)過程中，很少客戶會(huì)采用1L的瓶子，都是采用2L、5L、甚至10L的瓶子以及10L或者20L的袋子，冷凍濃縮情況更嚴(yán)重
另外冰箱的故障問題。
冷凍的產(chǎn)品體積變大，冰箱由于缺乏有效的散熱能力，在冷凍循環(huán)中長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)行(48到72小 時(shí))還可能會(huì)導(dǎo)致制冷系統(tǒng)的永久損壞。因?yàn)檫@種高應(yīng)變會(huì)導(dǎo)致頻繁維護(hù)和/或大大降低使用壽命。
在長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)~72小時(shí)的降溫過程，此時(shí)機(jī)器全功率運(yùn)行，機(jī)器性能會(huì)導(dǎo)致局部過熱，制冷效率下降、機(jī)器磨損加劇。冷凍時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致壓縮機(jī)在高能量消耗時(shí)期連續(xù)運(yùn)行多日，可能導(dǎo)致制冷系統(tǒng)過熱和過早失效。這種故障模式被稱為制冷系統(tǒng)的油浸，導(dǎo)致壓縮機(jī)缺乏冷媒冷卻而發(fā)生壓縮機(jī)故障。
因?yàn)樵O(shè)備長(zhǎng)時(shí)間在降溫過程，還會(huì)導(dǎo)致報(bào)警功能失效：
當(dāng)溫度沒有降到-80℃，機(jī)器一直會(huì)報(bào)警，通常用戶會(huì)認(rèn)為這是正常情況。
冰箱不能設(shè)定48小時(shí)后才報(bào)警等功能。理論最好要有這樣的設(shè)置：原液放入冰箱后，36-48小時(shí)不報(bào)警，48小時(shí)后冰箱溫度未達(dá)到-70℃，冰箱才開始報(bào)警。這是因?yàn)楸湟约跋鄳?yīng)的監(jiān)控系統(tǒng)都是為長(zhǎng)期存儲(chǔ)而設(shè)定的。
所以放置大量原液的時(shí)候，冰箱溫度會(huì)上升，所以冰箱會(huì)一直報(bào)警，而這用戶已經(jīng)認(rèn)為是正�，F(xiàn)象，實(shí)際上導(dǎo)致報(bào)警功能失效。一旦冰箱出現(xiàn)故障，用戶無法辨別和發(fā)現(xiàn)。等到發(fā)現(xiàn)再處理時(shí)，已經(jīng)過去了很長(zhǎng)時(shí)間。此時(shí)原液很可能處在半結(jié)冰的狀況。再轉(zhuǎn)移到備用冰箱，再到冷凍到-70℃時(shí)，時(shí)間可能是5-6天。
原液超長(zhǎng)時(shí)間在冰-液兩相界面，風(fēng)險(xiǎn)較高，這批原液可能已經(jīng)不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求，而且這個(gè)過程SOP無法涵蓋。從GMP生產(chǎn)角度來說，這批原液無法使用。
而且從GMP生產(chǎn)角度上看，如果冷凍環(huán)節(jié)，冰箱一旦出現(xiàn)故障，開出偏差，也沒有解決方案。
所以在生產(chǎn)過程中，將30-50L原液直接放到冰箱進(jìn)行冷凍存儲(chǔ)是不可取的，風(fēng)險(xiǎn)極大，損失極大，因?yàn)檫@批原液的價(jià)值往往超300-500w。冰箱本身的損壞尚屬次要，原液損失是冰箱的30-50倍。而且造成臨床實(shí)驗(yàn)等拖延，這個(gè)損失極大。
所以中試及生產(chǎn)的原液存儲(chǔ)不能用冰箱冷凍。
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