多巴胺能神經(jīng)元的功能、相關疾病及相關工具鼠模型的選型指南
多巴胺（dopamine）是大腦中一種重要的神經(jīng)遞質，參與調控著多種生理功能，包括運動控制、情緒調節(jié)、動機、學習與記憶等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，中腦多巴胺能系統(tǒng)是多巴胺能神經(jīng)元的主要聚集地。多巴胺神經(jīng)元的異常與多種神經(jīng)精神疾病相關，如帕金森�。≒arkinson’s disease）、抑郁癥、精神分裂癥、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、藥物成癮等。
多巴胺能神經(jīng)元在不同活動中的具體作用機制
大腦中多巴胺能神經(jīng)元主要有三條通路：黑質-紋狀體通路、中腦–邊緣通路、中腦-皮層通路。多巴胺能神經(jīng)元在各項不同活動中有著不同的具體作用機制：
運動控制：
黑質-紋狀體通路是多巴胺系統(tǒng)中最主要的輸出路徑，從黑質致密部（SNc） 釋放的多巴胺作用于紋狀體，是啟動和調節(jié)自主運動的核心。背側紋狀體接收來自大腦皮層的谷氨酸能興奮性輸入。多巴胺通過作用于紋狀體中型多棘神經(jīng)元上的D1受體（Gs蛋白偶聯(lián)，產(chǎn)生興奮性效應）和D2受體（Gi蛋白偶聯(lián)，產(chǎn)生抑制性效應），分別調控直接通路和間接通路。這種對兩條通路的協(xié)同調控，確保運動指令能夠被平滑、精確地執(zhí)行。而黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元異常會導致帕金森病的產(chǎn)生。
圖1. 紋狀體投射通路[1]。
情緒調節(jié)：
主要參與的是中腦-邊緣通路和中腦-皮層通路。中腦-邊緣通路，特別是中腦(VTA)至伏隔核的投射，在急性獎賞處理中起核心作用。獎賞刺激引起VTA多巴胺能神經(jīng)元的相位性爆發(fā)，導致伏隔核內(nèi)多巴胺釋放急劇增加，產(chǎn)生主觀快感，并編碼獎賞預測誤差，也就是實際獎賞與預期獎賞之間的差異。多巴胺在伏隔核的作用更側重于激勵顯著性，將刺激或行為轉化為具有動機價值的目標，驅動個體采取行動以獲取獎賞。而中腦-皮層通路（VTA至前額葉皮層PFC）的多巴胺通過調節(jié)PFC的神經(jīng)活動，參與自上而下的情緒調節(jié)。多巴胺信號有助于PFC抑制杏仁核等皮下情緒中樞的過度反應，實現(xiàn)認知重評，完成認知性情緒調節(jié)。該通路功能低下與抑郁癥的快感缺失和動機缺乏等癥狀相關。
圖2. 情緒調節(jié)[2]。
在環(huán)境與獎勵關聯(lián)后能夠觸發(fā)VTA多巴胺能神經(jīng)元的活動，從而增強獲得獎賞的行為動機。這種動機過程依賴于多巴胺通過中腦-邊緣通路在伏隔核核心區(qū)的信號傳遞，這與成癮相關。在成癮過程中，藥物濫用導致伏隔核內(nèi)多巴胺水平持續(xù)升高，極大地增強了藥物相關線索的激勵顯著性，從而產(chǎn)生強烈的、強迫性的用藥動機，即使主觀快感可能已減弱。
圖3. 藥物成癮與多巴胺通路[3]。
多巴胺最核心的學習功能是強化學習。通過皮層-邊緣通路的突觸可塑性（如長時程增強，LTP），VTA多巴胺能神經(jīng)元釋放的獎賞預測誤差信號將優(yōu)化未來決策。當行為結果優(yōu)于預期時，多巴胺的相位性釋放會強化導致該結果的情境-行為-結果關聯(lián)。隨著行為反復被強化，會從皮層-邊緣通路逐漸轉向黑質-紋狀體通路的習慣學習，在背側紋狀體中，多巴胺促進刺激-反應習慣的形成，使行為變得自動化。在工作記憶中，中腦-皮層通路的多巴胺對前額葉皮層功能至關重要。多巴胺，特別是通過D1受體，以倒U型曲線的方式調節(jié)PFC神經(jīng)元的活動：適當?shù)亩喟桶匪侥軆?yōu)化工作記憶的表現(xiàn)，而過高或過低的多巴胺水平都會損害其功能。
多巴胺能神經(jīng)元的異常與許多疾病相關
帕金森�。�帕金森病的核心病理特征就是黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元的進行性、不可逆的死亡。當神經(jīng)元損失達到一定閾值，就會導致運動癥狀（震顫、僵硬、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)）。
精神類疾�。�精神分裂癥 (中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路功能亢進以及中腦-皮層通路功能低下)；抑郁癥 (多巴胺功能低下導致的快感缺失和動機缺乏）; 注意力缺陷多動障礙（ADHD）。
藥物成癮：成癮性藥物直接或間接地導致伏隔核區(qū)域多巴胺的異常、爆發(fā)性釋放，遠超過自然獎賞（如食物、水）帶來的刺激。這種強烈的信號“劫持”了獎賞回路，導致強迫性覓藥行為。
圖4. DA神經(jīng)元在帕金森病中的作用發(fā)生變化[4]。
多巴胺能神經(jīng)元研究工具鼠：
- Slc6a3 / Dat：標記成熟的中腦多巴胺能神經(jīng)元（黑質致密部SNc和腹側被蓋區(qū)VTA）。
- Th：多巴胺能神經(jīng)元，標記兒茶酚胺能系統(tǒng)（還可能標記去甲腎上腺素、腎上腺素能神經(jīng)元），范圍更廣。
- Drd1：標記多巴胺D1受體，接收多巴胺信號的神經(jīng)元，Drd1-Cre小鼠用于研究紋狀體功能、獎賞、運動控制等。
- Wnt1：中腦多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育祖細胞，可用于發(fā)育生物學研究，追蹤多巴胺能神經(jīng)元的起源、遷移和命運決定。
南模生物相關品系
南模生物深耕基因修飾動物模型行業(yè)二十余年，自主研發(fā)多種多巴胺能神經(jīng)元相關品系，具體模型見下表：
表1. 多巴胺能神經(jīng)元相關品系
除上述模型外，南模生物可提供超過600多種自主產(chǎn)權Cre/Dre工具鼠，覆蓋全身各類型的細胞組織，滿足科研人員多樣化的需求。大家若有相關需求，可以點擊這里進入Find Cre®數(shù)據(jù)庫，查詢可用的工具鼠。
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