趨化因子CCL11融合策略增強核酸疫苗抗腫瘤免疫的機制與應(yīng)用研究
一、趨化因子CCL11通過調(diào)控干性記憶T細胞分化增強核酸疫苗抗腫瘤免疫效應(yīng)的機制及應(yīng)用前景
本研究通過大規(guī)模體內(nèi)篩選鑒定出可顯著增強核酸疫苗誘導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答的多種趨化因子。其中，趨化因子CCL19、CCL21及CCL11被證實具有突出的免疫增強作用，尤其以CCL11效果最為顯著。進一步機制研究表明，CCL11能夠促進抗原特異性干性記憶T細胞的分化，從而顯著提升核酸疫苗在腫瘤治療模型中的免疫保護效果與長期免疫記憶。
本文系統(tǒng)闡釋了趨化因子靶向抗原呈遞細胞（APC）的疫苗增強策略，該策略不僅可有效提高核酸疫苗激活抗原特異性T細胞的能力，還能顯著改善腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞浸潤與功能。值得關(guān)注的是，基于該策略優(yōu)化的mRNA疫苗在多種高負荷腫瘤模型中展現(xiàn)出突出的腫瘤清除效果，為實現(xiàn)實體瘤的免疫治療提供了新的干預(yù)思路。
這一發(fā)現(xiàn)為核酸疫苗的免疫增強策略提供了重要的理論依據(jù)與實驗支持，標志著mRNA腫瘤疫苗在設(shè)計與應(yīng)用方面邁入新的發(fā)展階段，具有重要的轉(zhuǎn)化潛力與研究價值。
二、趨化因子篩選體系的構(gòu)建與CCL11的功能鑒定
研究團隊首先基于成熟的DNA疫苗開發(fā)與評價平臺，系統(tǒng)構(gòu)建了包含全部47個人類趨化因子的融合表達文庫。每個趨化因子均與模型抗原基因構(gòu)建為融合表達質(zhì)粒，并分別免疫小鼠。通過檢測抗原特異性T細胞免疫應(yīng)答水平，初步篩選出6個能顯著增強細胞免疫反應(yīng)的趨化因子候選分子。
趨化因子篩選模式圖
為驗證其治療潛力，進一步在荷瘤小鼠模型中評估了上述6個趨化因子融合疫苗的抗腫瘤效果。實驗結(jié)果表明，與抗原融合表達的CCL11疫苗展現(xiàn)出最為顯著的抗腫瘤活性：在該治療組中（n=8），所有小鼠的腫瘤均被完全清除，達到100%的腫瘤消退率。同時，生存分析結(jié)果顯示，CCL11融合疫苗治療組小鼠的存活率亦為100%。綜合上述數(shù)據(jù)，CCL11被確定為該篩選體系中功能最強的免疫增強趨化因子。
CCL11制備的抗腫瘤疫苗治療組所有小鼠腫瘤完全清除
三、基于趨化因子的mRNA疫苗開發(fā)及其免疫機制研究
為深入驗證趨化因子-抗原融合策略在不同核酸疫苗平臺中的普適性，研究團隊將其應(yīng)用于mRNA疫苗體系。結(jié)果顯示，該策略能夠成功復(fù)現(xiàn)DNA疫苗平臺中觀察到的免疫增強效應(yīng)，在顯著提升抗原特異性T細胞免疫應(yīng)答的同時，亦有效增強了疫苗的抗腫瘤治療效果，從而證實其在mRNA疫苗體系中的可行性與有效性。
在此基礎(chǔ)上，研究進一步探索了CCL11-抗原融合型mRNA疫苗的潛力。如圖所示，相較于溶媒對照組及非融合抗原疫苗組，CCL11-E6E7融合mRNA疫苗在小鼠模型中表現(xiàn)出更為顯著的腫瘤生長抑制效果與生存優(yōu)勢，突顯了CCL11在增強mRNA疫苗療效中的關(guān)鍵作用。
CCL11-E6E7融合型mRNA的抗腫瘤效果優(yōu)于對照組
為進一步提升免疫原性與治療效率，研究團隊基于自復(fù)制mRNA（saRNA）技術(shù)平臺構(gòu)建了CCL11-E6E7融合疫苗。結(jié)果顯示，僅需2 μg低劑量免疫即可在已建立約100 mm³腫瘤的小鼠中實現(xiàn)腫瘤的完全清除，不僅體現(xiàn)了saRNA平臺的高效抗原表達能力，也進一步證實了趨化因子融合策略在降低有效劑量、提升治療窗口方面的應(yīng)用潛力。
CCL11-E6E7融合型saRNA實現(xiàn)大腫瘤100%清除
為深入解析CCL11增強疫苗療效的免疫學(xué)機制，研究團隊對治療后腫瘤微環(huán)境進行了分析。結(jié)果顯示，CCL11疫苗治療組腫瘤內(nèi)抗原特異性CD8⁺ T細胞浸潤顯著增加。RNA-Seq分析進一步表明，該治療能促進多種免疫細胞向腫瘤部位的聚集，并推動腫瘤微環(huán)境向抗腫瘤炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變（圖5），從系統(tǒng)層面揭示了CCL11增強疫苗作用的免疫基礎(chǔ)。
此外，該研究關(guān)注了CCL11對記憶T細胞亞群的影響。已有研究提示，淋巴結(jié)中的干細胞樣記憶T細胞（Tscm）在抗腫瘤免疫中具有重要作用。實驗結(jié)果表明，相較于對照組，CCL11疫苗免疫后小鼠體內(nèi)Tscm數(shù)量顯著增加，說明CCL11能夠促進具有長期記憶潛力和強效擴增能力的T細胞分化，這為該策略誘導(dǎo)持久免疫記憶提供了理論依據(jù)，也為未來腫瘤免疫治療方案的優(yōu)化提供了新的研究方向。
CCL11制備的疫苗誘導(dǎo)更高質(zhì)量的特異性T細胞
四、CCL11趨化因子檢測服務(wù)哪里有?
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| 貨號 | Panel名稱 | 種屬 | 檢測指標 |
| LXLTM36-1 | 小鼠細胞因子/趨化因子-36因子Panel | Mouse | GM-CSF,IFN gamma,IL-1 beta,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-12p70,IL-13,IL-18,TNF alpha,IL-9,IL-10,IL-17A (CTLA-8),IL-22,IL-23,IL-27,G-CSF (CSF-3),IFN alpha,IL-3,IL-15/IL-15R,IL-28,IL-31,IL-1 alpha,LIF,ENA-78 (CXCL5),M-CSF,Eotaxin (CCL11),GRO alpha (CXCL1),IP-10 (CXCL10),MCP-1 (CCL2),MCP-3 (CCL7),MIP-1 alpha (CCL3),MIP-1 beta (CCL4),MIP-2,RANTES (CCL5) |
| LXLTH34-1 | 人細胞因子/趨化因子-34因子Panel | Human | GM-CSF,IFN gamma,IL-1 beta,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-12p70,IL-13,IL-18,TNF alpha,IL-9,IL-10,IL-17A (CTLA-8),IL-21,IL-22,IL-23,IL-27,IFN alpha,IL-1 alpha,IL-1RA,IL-7,IL-15,IL-31,TNF beta,Eotaxin (CCL11),GRO alpha (CXCL1),IP-10 (CXCL10),MCP-1 (CCL2),MIP-1 alpha (CCL3),MIP-1 beta (CCL4),RANTES (CCL5),SDF-1 alpha |
| LXLBH27-1 | 人細胞因子-27因子Panel | Human | G-CSF,GM-CSF,IFN-γ,IL-10,IL-12(p70),IL-13,IL-17A,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8/CXCL8,MCP-1/CCL2,MIP-1β,TNF-α,IL-1Rα,IL-9,IL-15,FGF-basic,Eotaxin/CCL11,IP-10/CXCL10,MIP-1α/CCL3,PDGF-BB,RANTES,VEGF-A |
| LXLBH40-1 | 人趨化因子/細胞因子-40因子Panel | Human | 6Ckine/CCL21,BCA-1/CXCL13,CTACK/CCL27,ENA-78/CXCL5,Eotaxin/CCL11,Eotaxin-2/CCL24,Eotaxin-3/CCL26,Fractalkine/CX3CL1,GCP-2/CXCL6,GM-CSF,GRO-α (Gro-a/KC/CXCL1),Gro-β/CXCL2,I-309/CCL1,IFN-γ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8/CXCL8,IL-10,IL-16,IP-10/CXCL10,I-TAC/CXCL11,MCP-1/CCL2,MCP-2/CCL8,MCP-3/CCL7,MCP-4/CCL13,MDC/CCL22,MIF,MIG/CXCL9,MIP-1α/CCL3,MIP-1δ/CCL15,MIP-3α/CCL20,MIP-3β/CCL19,MPIF-1/CCL23,SCYB16/CXCL16,SDF-1α+β/CXCL12,TARC/CCL17,TECK/CCL25,TNF-α |
樂備實（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學(xué)分析服務(wù)的實驗服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺已擴展到單細胞測序、空間多組學(xué)、流式檢測、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細胞以及組織水平實驗的完整檢測體系。
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