cGAS-STING信號通路的活化與轉(zhuǎn)導機制、免疫功能與病理意義
一、cGAS-STING信號通路的免疫功能與病理意義
cGAS-STING信號通路是細胞先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分，其主要功能為感知胞質(zhì)內(nèi)異常存在的雙鏈DNA（dsDNA）并啟動免疫應(yīng)答。該通路由環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）、干擾素基因刺激蛋白（STING）及其下游信號適配分子共同構(gòu)成。當cGAS識別胞質(zhì)dsDNA后，催化合成第二信使cGAMP，進而激活STING蛋白，最終通過級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導誘導I型干擾素及一系列干擾素刺激基因的表達與分泌，從而建立起有效的抗感染與免疫調(diào)控機制。
基于其對內(nèi)源性與外源性dsDNA的廣泛識別能力，cGAS-STING通路構(gòu)成了機體監(jiān)測組織損傷與病原體入侵的重要免疫監(jiān)視系統(tǒng)。該通路的正�；罨瘜τ谒拗鞣烙陵P(guān)重要，而其功能失調(diào)則與多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，cGAS-STING信號通路的異常激活或抑制參與了感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤發(fā)生與發(fā)展、器官纖維化及神經(jīng)退行性疾病等多種病理過程。
二、經(jīng)典cGAS-STING信號通路的活化與轉(zhuǎn)導機制
經(jīng)典cGAS-STING信號通路的激活起始于胞質(zhì)內(nèi)雙鏈DNA的異常累積。此類dsDNA可由病原體入侵、細胞線粒體損傷或基因組不穩(wěn)定等多種因素產(chǎn)生，并被DNA模式識別受體cGAS特異性識別。cGAS隨后催化三磷酸鳥苷（GTP）與三磷酸腺苷（ATP）合成第二信使分子2‘3’-環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（2’3‘-cGAMP）。
cGAMP作為關(guān)鍵信號分子，與位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的STING蛋白同源二聚體結(jié)合。此結(jié)合誘導STING發(fā)生構(gòu)象改變，從而啟動其活化進程。在經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑中，活化的STING蛋白復合物經(jīng)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體向高爾基體轉(zhuǎn)運。在此過程中，STING發(fā)生多聚化并募集一系列下游信號蛋白，其中至關(guān)重要的是激酶TBK1與轉(zhuǎn)錄因子IRF3，從而形成功能性的信號轉(zhuǎn)導復合體。TBK1隨后磷酸化IRF3。
磷酸化后的IRF3形成二聚體并轉(zhuǎn)位至細胞核內(nèi)，啟動I型干擾素及一系列干擾素刺激基因的轉(zhuǎn)錄與表達。這些效應(yīng)分子最終介導了廣泛的抗微生物免疫反應(yīng)，并在維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
三、非經(jīng)典cGAS-STING信號通路的多元調(diào)控機制
除介導I型干擾素產(chǎn)生的經(jīng)典信號通路外，近年研究發(fā)現(xiàn)cGAS-STING可通過非經(jīng)典信號傳導方式參與調(diào)控多種關(guān)鍵細胞生物學過程。
（A）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的STING-PERK-eIF2α信號通路
靜息狀態(tài)下，STING通過與基質(zhì)相互作用分子1（STIM1）等錨定蛋白結(jié)合定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。與cGAMP結(jié)合后，STING通過其胞質(zhì)區(qū)羧基末端結(jié)構(gòu)與PERK激酶結(jié)構(gòu)域直接相互作用，激活PERK-eIF2α信號軸，驅(qū)動在細胞衰老與纖維化疾病中發(fā)揮重要作用的選擇性mRNA翻譯程序。
（B）ERGIC介導的自噬啟動機制
STING誘導的自噬是其進化保守的非經(jīng)典功能，此過程獨立于TBK1-IRF3信號軸及經(jīng)典自噬通路。在轉(zhuǎn)運過程中，含STING的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ERGIC）可作為LC3脂化的膜來源，直接啟動自噬小體形成，從而清除胞內(nèi)病原體及異常DNA。該機制對缺乏完善干擾素系統(tǒng)的原始生物尤為重要。
（C）ERGIC/高爾基體中的NF-κB激活途徑
cGAS-STING激活常伴隨NF-κB信號活化。在ERGIC及高爾基體組裝的STING信號復合體可同時激活I(lǐng)RF3與NF-κB，協(xié)同誘導I型干擾素、干擾素刺激基因及多種促炎細胞因子的表達，在抗病毒、抗腫瘤及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
（D）IRF3的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能
除作為轉(zhuǎn)錄因子外，活化的IRF3還能通過非經(jīng)典機制調(diào)控細胞命運。其可與Wnt、TGF-β及凋亡等信號通路相互作用，并通過誘導細胞凝結(jié)等機制參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控。
四、cGAS-STING信號通路的細胞生理調(diào)控與疾病相關(guān)性
cGAS-STING信號通路可通過經(jīng)典或非經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導方式，廣泛參與調(diào)控多種關(guān)鍵細胞生物學過程，包括細胞自噬、蛋白質(zhì)翻譯、糖脂代謝、細胞凝聚、DNA損傷修復、細胞衰老以及多種程序性細胞死亡等。
在機體整體層面，該信號通路的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，涉及自身免疫性與自身炎癥性疾病、腫瘤發(fā)生與發(fā)展、多器官纖維化病變及多種神經(jīng)退行性疾病等。
本綜述通過系統(tǒng)梳理最新研究進展，結(jié)合圖文闡述，全面總結(jié)了cGAS-STING信號在調(diào)控細胞生理狀態(tài)方面的作用、相關(guān)疾病的潛在機制，并對靶向該通路治療上述疾病的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景進行了展望。
五、總結(jié)與展望
cGAS-STING信號通路作為一個普遍存在且動態(tài)調(diào)控的分子復合體，其功能認知正在不斷深化。目前研究表明，STING不僅通過經(jīng)典途徑介導I型干擾素產(chǎn)生，還調(diào)控著自噬、蛋白質(zhì)翻譯、無膜細胞器形成、代謝調(diào)控、DNA損傷修復、細胞衰老及程序性細胞死亡等多種生物學過程，部分功能可能比傳統(tǒng)的干擾素應(yīng)答更為原始。
盡管如此，關(guān)于cGAS-STING信號在典型與非典型途徑中如何參與不同細胞狀態(tài)及人類疾病的具體作用機制，仍需進一步闡明。為此，整合運用單細胞組學、高維度細胞分析技術(shù)、組織成像及多種基因組編輯手段，將有助于在組織層面系統(tǒng)解析該信號通路的上下文依賴性，從而深入理解相關(guān)疾病的發(fā)病機理。
展望未來，預(yù)計將有更多非典型cGAS-STING信號功能及其與細胞器生理、代謝調(diào)控之間的協(xié)同機制被揭示。此外，該通路在神經(jīng)退行性疾病及器官纖維化等病理過程中的作用機制尚待深入探索，揭示其在疾病狀態(tài)下的生理與病理意義將成為該領(lǐng)域的重要研究方向。同時，cGAS-STING信號如何整合營養(yǎng)感知、代謝狀態(tài)及微環(huán)境信號，以協(xié)調(diào)局部免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機制，也將成為未來的研究重點。
在轉(zhuǎn)化醫(yī)學方面，針對cGAS-STING信號組分的激動劑與抑制劑的開發(fā)，不僅有助于深入解析該先天免疫通路的功能，也為治療相關(guān)疾病提供了潛在策略，將成為未來研究的另一重要方向。
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