活體小鼠胃部連續(xù)14天穩(wěn)定成像可精準(zhǔn)捕捉迷走神經(jīng)調(diào)控胃腸動力機(jī)制
本研究開發(fā)了一種突破性的活體成像方法，首次實現(xiàn)了對活體小鼠胃部腸道神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）活動的細(xì)胞分辨率長期觀測。通過在腹部壁植入定制化的光學(xué)窗口，并結(jié)合 ENS 特異性標(biāo)記技術(shù)，研究人員成功克服了胃部位置深、受呼吸心跳干擾大等技術(shù)難題，實現(xiàn)了對胃及結(jié)腸肌間神經(jīng)叢（MP）的穩(wěn)定鈣成像記錄。該研究系統(tǒng)探討了迷走神經(jīng)刺激（VNS）對胃與結(jié)腸不同區(qū)段 ENS 活動及運(yùn)動功能的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激頻率與胃竇部肌間神經(jīng)元激活程度、胃排空速率呈正相關(guān)，而對近端結(jié)腸的神經(jīng)激活則無頻率依賴性且不引起結(jié)腸運(yùn)動。這一技術(shù)為深入理解“腦-腸軸”交互提供了重要工具。
本重要發(fā)現(xiàn)由Longjie Jiang, Jie Yang, Xiujuan Gao, Jiangfeng Huang, Qian Liu & Ling Fu共同完成，研究成果以《In vivo imaging of vagal-induced myenteric plexus responses in gastrointestinal tract with an optical window》為題在Nature Communications上發(fā)表。
重要發(fā)現(xiàn)
01光學(xué)窗口設(shè)計與活體成像突破
研究團(tuán)隊設(shè)計了一種鈦合金光學(xué)窗口系統(tǒng)，由窗口槽和可替換的胃部或腸道支架組成，總重約0.7克，具有良好的生物相容性和機(jī)械穩(wěn)定性。窗口結(jié)構(gòu)包含三個槽道：第一槽用于固定直徑12毫米的蓋玻片，便于更換；第二槽植入腹壁肌肉與皮膚層并縫合固定；第三槽與胃支架耦合，為胃竇部提供支撐。
配合外部固定平臺，該窗口有效抑制了呼吸和心跳引起的組織運(yùn)動偽影，使小鼠在術(shù)后可長期存活（最長31天），并支持同一胃部區(qū)域的連續(xù)觀測長達(dá)14天。通過重組腺相關(guān)病毒（rAAV）注射標(biāo)記ENS神經(jīng)元，結(jié)合雙通道共聚焦成像系統(tǒng)（488 nm與561 nm激光），研究人員實現(xiàn)了對胃肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元（綠色）和血管網(wǎng)絡(luò)（紅色）的同時動態(tài)記錄。
02迷走神經(jīng)刺激對胃ENS的頻率依賴性調(diào)控研究通過頸迷走神經(jīng)電刺激（VNS）發(fā)現(xiàn)，胃竇部肌間神經(jīng)元的鈣信號強(qiáng)度與刺激頻率（5–30 Hz）呈線性正相關(guān)。隨著頻率升高，神經(jīng)元激活比例（ΔF/F₀ > 50%的細(xì)胞）顯著增加（5 Hz時約38%，30 Hz時約78%），局部胃組織運(yùn)動幅度也同步增強(qiáng)。
線性回歸分析進(jìn)一步確認(rèn)，刺激頻率與鈣信號變化（R²=0.78）、激活神經(jīng)元比例（R²=0.57）及組織運(yùn)動幅度（R²=0.66）均存在顯著正相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)提示高頻VNS可通過募集更多胃肌間神經(jīng)元增強(qiáng)胃動力。
03胃電刺激與迷走神經(jīng)刺激的響應(yīng)差異研究對比了VNS與胃電刺激（GES）對同一胃區(qū)ENS的激活效果。發(fā)現(xiàn)在10 Hz刺激下，GES激活的神經(jīng)元數(shù)量顯著多于VNS，且鈣瞬變上升時間更快，局部組織運(yùn)動更強(qiáng)烈。這表明GES可能通過同時激活迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)及內(nèi)在神經(jīng)纖維，產(chǎn)生更廣泛的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)。
04迷走神經(jīng)對結(jié)腸ENS的有限調(diào)控
通過將胃支架替換為腸支架，研究將成像范圍擴(kuò)展至近端結(jié)腸。盡管逆行追蹤證實右頸迷走神經(jīng)與結(jié)腸存在連接，但VNS（5–15 Hz）僅激活約6%的結(jié)腸肌間神經(jīng)元，且激活程度無頻率依賴性，也未引起顯著結(jié)腸運(yùn)動。這一結(jié)果凸顯了迷走神經(jīng)在胃與結(jié)腸調(diào)控中的功能差異。
創(chuàng)新與亮點
01突破上消化道活體成像技術(shù)瓶頸
本研究首次實現(xiàn)了對活體小鼠胃部ENS的細(xì)胞分辨率長期成像，解決了胃部位于肋骨下、受肝臟覆蓋、容積變化大以及運(yùn)動偽影強(qiáng)等歷史性難題。光學(xué)窗口與穩(wěn)定平臺的結(jié)合，使胃部組織在成像過程中的位移誤差顯著降低，為高精度生理研究奠定了基礎(chǔ)。
02多模態(tài)光學(xué)成像與功能分析結(jié)合
通過rAAV介導(dǎo)的GCaMP6s鈣指示劑表達(dá)，研究在2幀/秒的采樣率下成功捕獲了迷走神經(jīng)刺激引發(fā)的ENS動態(tài)響應(yīng)。雙通道共聚焦系統(tǒng)同步記錄神經(jīng)元活動與血管結(jié)構(gòu)，支持了神經(jīng)-血管耦合分析。該方法還可拓展至小腸、盲腸和結(jié)腸成像，實現(xiàn)了全消化道ENS觀測的技術(shù)統(tǒng)一。
該技術(shù)為胃輕癱、功能性消化不良等動力障礙疾病的機(jī)制研究提供了實時觀測窗口。通過量化VNS頻率與胃動力參數(shù)的對應(yīng)關(guān)系，為優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控療法（如植入式迷走神經(jīng)刺激器）提供了實驗依據(jù)。此外，GES與VNS的響應(yīng)差異研究，為靶向電刺激治療策略的選擇提供了新視角。
總結(jié)與展望
本研究通過開發(fā)一種新型光學(xué)窗口技術(shù)，成功實現(xiàn)了對活體小鼠胃及腸道ENS活動的長期、穩(wěn)定觀測，揭示了迷走神經(jīng)刺激在胃與結(jié)腸中的差異化調(diào)控機(jī)制。該技術(shù)突破了上消化道活體成像的局限，為腸道神經(jīng)系統(tǒng)研究提供了從結(jié)構(gòu)到功能的全方位分析平臺。未來，可進(jìn)一步結(jié)合高速鈣成像、光遺傳學(xué)調(diào)控及特異性神經(jīng)元標(biāo)記技術(shù)，解析迷走神經(jīng)傳入與傳出通路在胃腸動力中的獨(dú)立作用。這一成像平臺有望推動神經(jīng)胃腸病學(xué)、代謝調(diào)控及腦-腸軸相關(guān)疾病研究邁向更高時空精度的新階段。
聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Jiang L, Yang J, Gao X, Huang J, Liu Q, Fu L. In vivo imaging of vagal-induced myenteric plexus responses in gastrointestinal tract with an optical window. Nat Commun. 2024 Sep 16;15(1):8123.
DOI:10.1038/s41467-024-52397-0.
標(biāo)簽：
活體成像
活體小鼠胃部腸道神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）
- 光學(xué)相干斷層掃描成像技術(shù)（OCT）技術(shù)的起源、發(fā)展與應(yīng)用
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