轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合磁共振無創(chuàng)成像技術(shù)在多發(fā)性硬化癥中慢性炎癥的研究
近期一項研究通過多組學(xué)技術(shù)揭示了多發(fā)性硬化癥（MS）中慢性炎癥誘導(dǎo)的衰老樣膠質(zhì)細(xì)胞的空間分布特征及其在疾病進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。該研究結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和3T磁共振成像技術(shù)，首次在相對年輕的進(jìn)展型MS患者腦組織中發(fā)現(xiàn)衰老樣細(xì)胞在白質(zhì)慢性活動性病變邊緣特異性聚集，并構(gòu)建了人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（hiPSC）來源的神經(jīng)類器官模型驗證炎癥驅(qū)動衰老的機(jī)制。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞對炎癥誘導(dǎo)的衰老過程尤為敏感，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性抗炎藥物可部分逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。此外，通過MRI估計的腦年齡分析顯示，慢性活動性病變負(fù)荷高的患者大腦呈現(xiàn)加速衰老特征，這為理解MS的沉默進(jìn)展機(jī)制提供了新視角。
本研究由Francesca Fagiani, Edoardo Pedrini等11位共同第一作者，Martina Absinta等通訊作者共同完成。研究成果以"Spatially-restricted inflammation-induced senescent-like glia in multiple sclerosis and patient-derived organoids"為題，于2025年9月在《Nature Communications》期刊正式發(fā)表。
重要發(fā)現(xiàn)
01細(xì)胞衰老特征的空間分布規(guī)律
通過單核RNA測序（snRNA-seq）對32例凍存腦組織樣本的197,912個細(xì)胞核進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)MS腦組織中存在顯著的細(xì)胞衰老異質(zhì)性。利用國際共識推薦的SenMayo基因集（包含125個衰老相關(guān)基因）進(jìn)行評分，發(fā)現(xiàn)衰老樣細(xì)胞在MS白質(zhì)中的比例顯著高于對照組（13% vs 7%），尤其在慢性活動性病變邊緣最為富集�？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進(jìn)一步揭示了衰老特征從病變核心向周圍白質(zhì)區(qū)域的梯度擴(kuò)散模式，這種離心式傳播在慢性活動性和非活動性病變中尤為明顯，而在急性活動性病變中尚未形成。
研究采用多重免疫熒光技術(shù)對p16INK4a、TP53BP1和核纖層蛋白B1等經(jīng)典衰老標(biāo)志物進(jìn)行空間定位驗證。結(jié)果顯示，MS腦組織中的p16INK4a陽性細(xì)胞比例顯著高于對照組，特別是在慢性活動性病變邊緣的MHCII+CD68+小膠質(zhì)細(xì)胞中聚集明顯。值得注意的是，空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)通過10x Visium平臺獲取，在對45,355個55μm空間斑點(diǎn)進(jìn)行分析時，發(fā)現(xiàn)病變邊緣區(qū)域特異性高表達(dá)SPP1、CHIT1等小膠質(zhì)細(xì)胞基因，同時伴隨衰老相關(guān)基因SERPINA3、HMGB1的梯度分布。這種多尺度成像技術(shù)的交叉驗證，為理解衰老細(xì)胞的空間傳播提供了有力證據(jù)。
03類器官模型中的動態(tài)觀測
研究者建立了hiPSC來源的膠質(zhì)細(xì)胞富集類器官模型，通過暴露于MS患者腦脊液（CSF）模擬炎癥環(huán)境。衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色顯示，炎癥刺激后24小時類器官的衰老區(qū)域顯著增加，其中小膠質(zhì)細(xì)胞對炎癥誘導(dǎo)的衰老最為敏感。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序進(jìn)一步證實，衰老樣小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞周期抑制基因（CDKN1A、CDKN2A）和炎癥通路基因（CXCL10、CCL5等）。在藥物干預(yù)實驗中，腦滲透性BTK抑制劑tolebrutinib不僅能減輕衰老，還能逆轉(zhuǎn)CSF誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞毒性，這為靶向衰老細(xì)胞的治療策略提供了實驗依據(jù)。
創(chuàng)新與亮點(diǎn)
01成像技術(shù)方法的突破
本研究創(chuàng)新性地將空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與臨床影像學(xué)相結(jié)合，解決了傳統(tǒng)技術(shù)難以捕捉衰老細(xì)胞空間分布的難題。通過Visium技術(shù)獲得的6.5mm²組織區(qū)域轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，實現(xiàn)了55μm分辨率下的基因表達(dá)空間定位。這種高精度空間成像技術(shù)成功捕捉到衰老信號從病變中心向周圍的梯度擴(kuò)散，為理解MS病變的離心式擴(kuò)張?zhí)峁┝酥苯幼C據(jù)。此外，研究開發(fā)的算法工具（如SPATA2）能夠自動識別組織切片中的基因表達(dá)梯度，顯著提升了空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的解析效率。
在臨床轉(zhuǎn)化方面，研究團(tuán)隊建立了基于3T MRI的腦年齡預(yù)測模型，通過對528例成年人的MRI圖像進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)分析，發(fā)現(xiàn)慢性活動性病變（PRL）數(shù)量≥4的患者大腦呈現(xiàn)加速衰老特征。這種無創(chuàng)成像技術(shù)為在體評估疾病進(jìn)展提供了新指標(biāo)，相較于傳統(tǒng)的腦體積測量，能更早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性變化。特別值得注意的是，年輕MS患者即使尚未出現(xiàn)明顯腦萎縮，但其腦年齡已顯著提前，這為早期干預(yù)提供了重要時間窗口。
02生物醫(yī)學(xué)價值的體現(xiàn)該研究首次在人類MS腦組織中證實炎癥誘導(dǎo)的衰老樣細(xì)胞具有改變局部微環(huán)境的能力。通過CellChat軟件對細(xì)胞間通信網(wǎng)絡(luò)的分析顯示，衰老樣小膠質(zhì)細(xì)胞通過APOE、C3、SPP1等信號通路與星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管細(xì)胞等形成異常連接網(wǎng)絡(luò)。這種細(xì)胞間通訊的重編程可能是導(dǎo)致慢性活動性病變持續(xù)存在的重要機(jī)制。在治療層面，研究證明腦滲透性藥物（如ibudilast、R-α-硫辛酸等）可有效抑制類器官中的炎癥誘導(dǎo)衰老，為開發(fā)針對MS進(jìn)展期的特異性療法開辟了新方向。
總結(jié)與展望
本研究通過多組學(xué)技術(shù)體系揭示了細(xì)胞衰老在多發(fā)性硬化癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，建立了炎癥-衰老-疾病進(jìn)展的因果關(guān)系鏈�？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)與臨床影像學(xué)的創(chuàng)新結(jié)合，為在體評估疾病提供了新的生物標(biāo)志物。類器官模型的成功構(gòu)建不僅驗證了人類腦組織中的發(fā)現(xiàn)，更為藥物篩選提供了高效平臺。未來研究可進(jìn)一步探索衰老細(xì)胞的具體清除策略，以及不同細(xì)胞類型衰老的時序特征和相互作用機(jī)制。隨著成像技術(shù)的不斷進(jìn)步，有望實現(xiàn)對MS患者腦內(nèi)衰老細(xì)胞的在體動態(tài)監(jiān)測，從而推動個體化治療的發(fā)展。這些研究成果不僅對多發(fā)性硬化癥，也對其他神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究和治療開發(fā)具有重要借鑒意義。
聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Fagiani F, Pedrini E, Martire MS, Gastoldi G, Vanden Bulcke C, Lin JP, Maric D, Brambilla E, Ruffini F, Peri C, Calabresi PA, Maggi P, Panina-Bordignon P, Martino G, Reich DS, Absinta M. Spatially-restricted inflammation-induced senescent-like glia in multiple sclerosis and patient-derived organoids. Nat Commun. 2025 Sep 26;16(1):8477.
DOI:10.1038/s41467-025-63371-9.
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