文章來(lái)源公眾號(hào)：lmmunoExpress                  作者：Antigen

在人類與病原體漫長(zhǎng)的斗爭(zhēng)中，疫苗無(wú)疑是最為強(qiáng)大的武器之一。然而，面對(duì)HIV這樣狡猾的病毒，科學(xué)家們數(shù)十年來(lái)一直在探索如何激發(fā)人體產(chǎn)生足夠強(qiáng)大且持久的保護(hù)性抗體。2025年11月7日由美國(guó)圣地亞哥拉荷亞免疫學(xué)研究所Shane Crotty領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Immunity》期刊的一項(xiàng)突破性研究，為我們揭示了免疫系統(tǒng)中一群關(guān)鍵細(xì)胞——生發(fā)中心濾泡輔助性T細(xì)胞（GC-Tfh細(xì)胞）的神秘面紗。

一、免疫系統(tǒng)的精密協(xié)作：抗體產(chǎn)生的背后機(jī)制
要理解這項(xiàng)研究的意義，我們首先需要了解抗體是如何產(chǎn)生的。當(dāng)疫苗或病原體進(jìn)入人體后，會(huì)觸發(fā)一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)。其中，生發(fā)中心（Germinal Center，GC）是淋巴結(jié)中的特殊結(jié)構(gòu)，堪稱免疫系統(tǒng)的“訓(xùn)練營(yíng)”。在這里，B細(xì)胞通過(guò)學(xué)習(xí)如何識(shí)別病原體，并不斷優(yōu)化其產(chǎn)生的抗體，最終分化為能夠分泌高質(zhì)量抗體的漿細(xì)胞。

然而，B細(xì)胞的這個(gè)“訓(xùn)練”過(guò)程并非獨(dú)立完成，它們極度依賴一類名為濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cells，Tfh細(xì)胞）的協(xié)助。Tfh細(xì)胞就像是B細(xì)胞的“教練”，通過(guò)直接接觸和分泌細(xì)胞因子，指導(dǎo)B細(xì)胞進(jìn)行增殖、突變和篩選，最終產(chǎn)生能夠精準(zhǔn)識(shí)別病原體的高效抗體。

盡管科學(xué)家早已知道Tfh細(xì)胞的重要性，但對(duì)它們?cè)谏�發(fā)中心內(nèi)的具體行為、持久性以及功能狀態(tài)了解甚少。這主要是因?yàn)橹苯友芯苛馨徒Y(jié)內(nèi)的Tfh細(xì)胞極具挑戰(zhàn)性，尤其是在抗原特異性（即針對(duì)特定病原體）的水平上進(jìn)行研究更是難上加難。

兩組接受傳統(tǒng)的單次大劑量免疫（bolus immunization），另外兩組則接受緩慢遞送的遞增劑量免疫（slow-delivery escalating-dose，ED）。這種ED方案類似于“細(xì)水長(zhǎng)流”，讓抗原在體內(nèi)緩慢釋放，模擬自然感染過(guò)程中抗原的持續(xù)存在。

研究團(tuán)隊(duì)在63周的時(shí)間內(nèi)，從192個(gè)淋巴結(jié)樣本中分析了超過(guò)50萬(wàn)個(gè)CD4+ T細(xì)胞，其中包括3.6萬(wàn)多個(gè)疫苗特異性的Tfh細(xì)胞。這種規(guī)模和精細(xì)程度在同類研究中是前所未有的。

更強(qiáng)勁的早期反應(yīng)：在免疫后的第3-4周，ED組動(dòng)物淋巴結(jié)中的Tfh細(xì)胞頻率比傳統(tǒng)免疫組高出4.2倍。這表明緩慢遞送的抗原更有效地激活了Tfh細(xì)胞的早期擴(kuò)增。

更持久的存在：更令人驚訝的是，這些抗原特異性的Tfh細(xì)胞克隆能夠在生發(fā)中心中持續(xù)存在超過(guò)6個(gè)月，即使在沒(méi)有新抗原刺激的情況下也是如此。在部分動(dòng)物中，甚至有些T細(xì)胞克隆能夠持續(xù)存在48周之久。

功能更專一化：通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)ED免疫方案能夠誘導(dǎo)更多功能專一化的Tfh細(xì)胞亞群，特別是能夠產(chǎn)生IL-21和IL-4的GC-Tfh細(xì)胞。這些細(xì)胞亞群與更高質(zhì)量的抗體反應(yīng)密切相關(guān)。

T細(xì)胞受體（TCR）就像是T細(xì)胞的“身份證”，每個(gè)識(shí)別特定抗原的T細(xì)胞都有其獨(dú)特的TCR序列。研究團(tuán)隊(duì)首先從外周血中鑒定出那些對(duì)HIV Env蛋白有反應(yīng)的T細(xì)胞，并記錄下它們的TCR序列。然后，他們將這個(gè)“參考數(shù)據(jù)庫(kù)”與從淋巴結(jié)中測(cè)序得到的TCR序列進(jìn)行比對(duì)，從而能夠在數(shù)百萬(wàn)個(gè)T細(xì)胞中精準(zhǔn)找出那些針對(duì)疫苗的T細(xì)胞。

這種方法使得研究人員能夠以前所未有的精度追蹤特定T細(xì)胞克隆在時(shí)間和空間上的動(dòng)態(tài)變化。他們發(fā)現(xiàn)，在淋巴結(jié)中，高達(dá)37%的CD4+ T細(xì)胞都是疫苗特異性的，其中絕大多數(shù)屬于Tfh細(xì)胞群體。

令人驚訝的是，本研究發(fā)現(xiàn)在生發(fā)中心內(nèi)持續(xù)存在6個(gè)月的GC-Tfh細(xì)胞并沒(méi)有出現(xiàn)衰竭的跡象。即使經(jīng)歷了數(shù)月反復(fù)的抗原刺激，這些細(xì)胞仍然保持著穩(wěn)定的基因表達(dá)譜，關(guān)鍵功能基因的表達(dá)沒(méi)有明顯下降。

研究人員甚至觀察到了持續(xù)的細(xì)胞增殖跡象。一些GC-Tfh細(xì)胞在免疫后6個(gè)月仍在進(jìn)行細(xì)胞分裂，這表明它們保持著活躍的狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)打破了人們對(duì)T細(xì)胞在長(zhǎng)期抗原暴露下必然衰竭的傳統(tǒng)認(rèn)知。

具體來(lái)說(shuō)，24.4%的疫苗特異性Tfh克隆同時(shí)在左右兩側(cè)的淋巴結(jié)中被檢測(cè)到。這種細(xì)胞遷移現(xiàn)象表明，免疫反應(yīng)不是孤立地在單個(gè)淋巴結(jié)中發(fā)生，而是通過(guò)細(xì)胞在不同部位間的移動(dòng)，形成了一個(gè)協(xié)同作戰(zhàn)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

IL21hi-GC-Tfh細(xì)胞：高表達(dá)IL-21細(xì)胞因子，對(duì)生發(fā)中心反應(yīng)的維持至關(guān)重要IL4hi-GC-Tfh細(xì)胞：擅長(zhǎng)產(chǎn)生IL-4，同時(shí)表達(dá)CD200和BTLA等表面分子IL10+-Tfh細(xì)胞：能夠產(chǎn)生IL-10，可能在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用增殖性Tfh細(xì)胞：處于活躍分裂狀態(tài)的細(xì)胞群體Mantle-Tfh細(xì)胞：主要出現(xiàn)在早期階段，較少持久存在

重要的是，研究發(fā)現(xiàn)同一個(gè)T細(xì)胞克隆可以同時(shí)出現(xiàn)在多個(gè)功能亞群中，表明這些細(xì)胞狀態(tài)之間存在動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換。特別是IL4hi-GC-Tfh細(xì)胞顯示出最強(qiáng)的T細(xì)胞受體信號(hào)，表明它們最近剛與B細(xì)胞發(fā)生過(guò)密切互動(dòng)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期（第3周）的特定GC-Tfh細(xì)胞亞群頻率是最有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。特別是抗原特異性的IL21hi-GC-Tfh和IL4hi-GC-Tfh細(xì)胞，以及增殖中的Tfh細(xì)胞，對(duì)預(yù)測(cè)抗體反應(yīng)的質(zhì)量和數(shù)量都有重要價(jià)值。

這一發(fā)現(xiàn)不僅證實(shí)了早期Tfh細(xì)胞應(yīng)答的重要性，也為未來(lái)疫苗評(píng)估提供了潛在的生物標(biāo)志物。

早期決定成敗：研究表明，免疫應(yīng)答的早期階段對(duì)最終抗體反應(yīng)的質(zhì)量有決定性影響。強(qiáng)大的早期Tfh細(xì)胞招募和擴(kuò)增是持久、高質(zhì)量抗體反應(yīng)的基礎(chǔ)。

持久力的價(jià)值：GC-Tfh細(xì)胞能夠長(zhǎng)期存在并保持功能，而不出現(xiàn)衰竭，這解釋了為什么有些疫苗能夠提供長(zhǎng)期保護(hù)。這也提示我們，疫苗設(shè)計(jì)應(yīng)著眼于激發(fā)持久的生發(fā)中心反應(yīng)。

“慢即是快”的哲學(xué)：ED免疫方案的成功表明，在某些情況下，緩慢而持續(xù)的抗原遞送可能比傳統(tǒng)的一次性大劑量免疫更有效。這為改進(jìn)現(xiàn)有疫苗策略提供了新思路。

個(gè)性化疫苗評(píng)估：開(kāi)發(fā)的個(gè)性化TCR追蹤方法為未來(lái)疫苗評(píng)估提供了強(qiáng)大工具，使我們能夠在個(gè)體水平上精確評(píng)估疫苗效果。

淋巴結(jié)內(nèi)可能還存在未被檢測(cè)到的抗原特異性T細(xì)胞；恒河猴與人類T細(xì)胞受體之間的差異可能影響檢測(cè)靈敏度；不同Tfh細(xì)胞亞群在生發(fā)中心內(nèi)的具體空間位置和相互作用還需要進(jìn)一步研究。

未來(lái)的研究將需要結(jié)合更精細(xì)的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，以及在不同病原體和疫苗平臺(tái)上的驗(yàn)證，來(lái)進(jìn)一步完善我們對(duì)GC-Tfh細(xì)胞的理解。

隨著科學(xué)家對(duì)這些免疫機(jī)制的理解不斷深入，我們有望設(shè)計(jì)出更有效的疫苗，最終贏得與不斷變異的病原體之間的軍備競(jìng)賽。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)基本免疫生物學(xué)的理解，也為未來(lái)疫苗設(shè)計(jì)指明了方向——我們需要更好地利用和支持這些免疫系統(tǒng)中的“特種部隊(duì)”，讓它們能夠打一場(chǎng)持久而有效的防御戰(zhàn)。