一、作用機(jī)制
1. Erastin通過抑制System Xc⁻誘導(dǎo)鐵死亡
Erastin（AbMole，M2679）最初是通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)的，其能選擇性抑制攜帶致癌基因RAS的腫瘤細(xì)胞，并且Erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡方式呈現(xiàn)出與傳統(tǒng)細(xì)胞凋亡截然不同的特征，不會(huì)被凋亡抑制劑阻斷，這一發(fā)現(xiàn)為細(xì)胞死亡機(jī)制的研究開啟了新的方向^[1]。后來(lái)經(jīng)過持續(xù)研究，將上述細(xì)胞死亡形式命名為鐵死亡，其特征是細(xì)胞的活性氧（ROS）以及脂質(zhì)過氧化物累積。

Erastin（AbMole，M2679）誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵機(jī)制之一是對(duì)System Xc⁻的抑制。System Xc⁻是一種位于細(xì)胞膜上的胱氨酸-谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，由輕鏈亞基 SLC7A11 和重鏈亞基 SLC3A2 組成。其主要功能是將細(xì)胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)將細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸排出到細(xì)胞外。進(jìn)入細(xì)胞的胱氨酸在谷胱甘肽還原酶（GR）的作用下被還原為半胱氨酸，半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的重要底物。GSH 作為細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，在谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）的催化循環(huán)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，幫助GPX4 將脂質(zhì)過氧化物還原為相應(yīng)的醇，從而保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化損傷^[2]。

圖1. The regulation pathway of System Xc−/GSH/GPx4 in ferroptosis

Erastin（AbMole，M2679）通過多種方式抑制 System Xc⁻。有研究表明，Erastin 能夠與 SLC7A11 蛋白直接相互作用，改變其構(gòu)象，從而抑制胱氨酸的攝取。也有研究發(fā)現(xiàn)，Erastin可能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，使 BECN1 蛋白磷酸化，進(jìn)而抑制 SLC7A11 的表達(dá)和功能（圖2）^[3]。通過shRNA 敲低 BECN1可抑制Erastin引起的鐵死亡。無(wú)論是哪種方式，Erastin都可以高效誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。

圖2. AMPK-Mediated BECN1 Phosphorylation Promotes Ferroptosis by Directly Blocking System Xc– Activity^[3]

2. Erastin調(diào)節(jié)線粒體功能
線粒體在細(xì)胞的能量代謝和氧化還原平衡中起著核心作用，而Erastin（AbMole，M2679）對(duì)線粒體功能有著顯著的影響，這也是其誘導(dǎo)鐵死亡的重要機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，Erastin 能夠關(guān)閉線粒體膜通道 2（VDAC2）和通道 3（VDAC3）。常情況下，VDAC2 和 VDAC3 參與調(diào)節(jié)線粒體與細(xì)胞質(zhì)之間的物質(zhì)交換，包括代謝產(chǎn)物、離子以及 ATP 等能量物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí)，它們還參與調(diào)節(jié)線粒體膜電位和細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)。正常生理?xiàng)l件下，VDAC2/3會(huì)被胞質(zhì)內(nèi)的游離微管蛋白堵塞，Erastin 可以在體內(nèi)和體外阻止上述過程，誘導(dǎo)VDAC打開，這將增加線粒體膜電位ΔΨ和線粒體ROS并引起氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致鐵死亡（圖3）^{[4, 5]}。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

圖3. The Role of Erastin in Ferroptosis ^[5]

二、范例詳解
1. Cell Metab. 2025 Jan 7;37(1):169-186.e9 （IF = 27.7）
在上述文章中，研究者發(fā)現(xiàn)了腸道微生物群對(duì)阿爾茲海默癥（AD）的影響。實(shí)驗(yàn)人員使用了5xFAD 小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)梭狀芽胞桿菌的升高和擬桿菌的丟失在上述模型中與 Aβ蛋白產(chǎn)生高度相關(guān)。而用卵形擬桿菌或其相關(guān)代謝物--溶血磷脂酰膽堿（LPC）處理上述小鼠模型，可顯著降低 Aβ負(fù)荷并改善認(rèn)知障礙。從機(jī)制上講，LPC 通過 GPR119抑制 ACSL4 表達(dá)，進(jìn)而抑制鐵死亡并改善 AD 病理。在上述實(shí)驗(yàn)探究中，AbMole的Erastin（AbMole，M2679）被作為鐵死亡誘導(dǎo)劑處理 HT22細(xì)胞以證明 LPC對(duì)細(xì)胞鐵死亡的抑制^[6]。

圖4. Ferroptotic cell death induced by RSL3 or erastin was also restored by LPC or Lip-1^[6]

2. Asian J Pharm Sci. 2023 Nov;18(6):100874 （IF = 10.7）
研究人員在上述文章中探究了雷公藤內(nèi)酯醇（Celastrol，Cel）對(duì)肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的抑制活性，證明了Cel通過靶向VDAC2誘導(dǎo)鐵死亡（ferroptosis）和凋亡（apoptosis）。此外，研究人員還開發(fā)了一種基于Cel的脂質(zhì)體（AGCL），以提高Cel的靶向性和抗腫瘤效果。在本文章中，實(shí)驗(yàn)人員使用了由AbMole提供的Erastin（AbMole，M2679）、N-acetylcysteine（NAC，AbMole，M5385）、Deferoxamine（DFO，AbMole，M5558）作為對(duì)照組以探究細(xì)胞死亡機(jī)制。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)Erastin可以增強(qiáng)Celastrol的細(xì)胞毒性，這表明Erastin在鐵死亡過程中可能與Celastrol有協(xié)同作用^[7]。

圖5.Knockdown of VDAC2 aggravates Cel-induced mitochondrial dependent cell death^[7]

AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。

參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] N. Yagoda, M. von Rechenberg, E. Zaganjor, et al., RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels, Nature 447(7146) (2007) 864-8.
[2] F. J. Li, H. Z. Long, Z. W. Zhou, et al., System X(c) (-)/GSH/GPX4 axis: An important antioxidant system for the ferroptosis in drug-resistant solid tumor therapy, Frontiers in pharmacology 13 (2022) 910292.
[3] X. Song, S. Zhu, P. Chen, et al., AMPK-Mediated BECN1 Phosphorylation Promotes Ferroptosis by Directly Blocking System X(c)(-) Activity, Current biology : CB 28(15) (2018) 2388-2399.e5.
[4] Yongfei Yang, Meiying Luo, Kexin Zhang, et al., Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress erastin-induced ferroptosis in melanoma, Nature Communications 11(1) (2020) 433.
[5] Y. Zhao, Y. Li, R. Zhang, et al., The Role of Erastin in Ferroptosis and Its Prospects in Cancer Therapy, OncoTargets and therapy 13 (2020) 5429-5441.
[6] X. Zha, X. Liu, M. Wei, et al., Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis, Cell metabolism 37(1) (2025) 169-186.e9.
[7] P. Luo, Q. Zhang, S. Shen, et al., Mechanistic engineering of celastrol liposomes induces ferroptosis and apoptosis by directly targeting VDAC2 in hepatocellular carcinoma, Asian journal of pharmaceutical sciences 18(6) (2023) 100874