Cell文章分享：AI高效抗體設(shè)計模型MAGE的工作流程及實驗驗證
文章來源公眾號：lmmumome 作者：lmmumome
導(dǎo)語
下一次大流行來襲，我們能否在幾天內(nèi)造出解藥？
在醫(yī)學(xué)界，抗體是對抗疾病的“魔法子彈”。從癌癥到自身免疫病，從新冠到流感，抗體藥物已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不可或缺的一部分。
然而，傳統(tǒng)的抗體發(fā)現(xiàn)過程如同“大海撈針”：耗時漫長、成本高昂、成功率極低，嚴(yán)重依賴動物免疫或從數(shù)十億細(xì)胞中篩選。
現(xiàn)在，一場革命正在發(fā)生。2025年11月11日，發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《Cell》上的一項重磅研究《Generation of antigen-specific paired-chain antibodies using large language models》宣布：研究人員利用類似ChatGPT的“大語言模型”，成功實現(xiàn)了從零開始、按需生成針對特定病毒的高效人類抗體！
這標(biāo)志著AI制藥領(lǐng)域邁出了里程碑式的一步。接下來，讓我們一起揭開這項突破性技術(shù)的神秘面紗。
一、傳統(tǒng)抗體研發(fā)的“痛點”與AI的“亮劍”
傳統(tǒng)路徑的局限：
以往，科學(xué)家需要先獲得康復(fù)者的血液樣本，或?qū)游镞M(jìn)行免疫，然后從其體內(nèi)數(shù)以億計的B細(xì)胞中，篩選出極少數(shù)能產(chǎn)生目標(biāo)抗體的細(xì)胞。這個過程費力、昂貴且充滿不確定性。
AI的破局之道：
近年來，人工智能，特別是大語言模型在理解蛋白質(zhì)“語言”上展現(xiàn)出巨大潛力。蛋白質(zhì)由氨基酸序列構(gòu)成，如同單詞組成句子。如果一個模型學(xué)習(xí)了海量的蛋白質(zhì)序列，它就能理解構(gòu)成一個“好”蛋白質(zhì)的語法和語義。
基于此，來自范德堡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊開發(fā)了一個名為 MAGE 的AI模型。
二、MAGE：抗體設(shè)計界的“ChatGPT”
1.MAGE究竟是什么？
MAGE，意為“單克隆抗體生成器”，可以被看作是一個專門精通抗體設(shè)計的AI專家。
師從名家：它的基礎(chǔ)是名為ProGen2的通用蛋白質(zhì)語言模型，該模型已通過超過10億個蛋白質(zhì)序列的“預(yù)訓(xùn)練”，具備了深厚的蛋白質(zhì)知識底蘊。
專業(yè)深造：研究人員用一個包含18,507對抗體-抗原序列的數(shù)據(jù)庫對MAGE進(jìn)行“微調(diào)”，使其專門學(xué)習(xí)“什么樣的抗體序列能結(jié)合什么樣的抗原”這一核心任務(wù)。
2.MAGE如何工作？其工作流程簡潔而強(qiáng)大：
輸入：給定一個目標(biāo)抗原（如病毒蛋白）的氨基酸序列。
生成：MAGE模型會自動“構(gòu)思”并輸出一對全新的、匹配的抗體重鏈和輕鏈可變區(qū)序列。
輸出與驗證：研究人員將這些AI設(shè)計的序列合成出來，并在實驗室中檢驗其是否真能結(jié)合并中和目標(biāo)病毒。
3.核心突破：真正的“從無到有”
與之前大多數(shù)只能“優(yōu)化”或“改造”現(xiàn)有抗體的AI不同，MAGE是首個無需任何起始模板就能直接生成全新、完整抗體序列的模型。它設(shè)計的抗體，從框架區(qū)到互補(bǔ)決定區(qū)都是全新的。
三、實驗驗證：AI設(shè)計的抗體，真能打！
論文的硬核之處在于，他們沒有停留在計算機(jī)預(yù)測，而是對MAGE生成的抗體進(jìn)行了大規(guī)模、全方位的實驗驗證，結(jié)果令人振奮。
1. 對戰(zhàn)新冠病毒
成功率：在針對SARS-CoV-2刺突蛋白的20個測試抗體中，9個（45%） 被證實具有結(jié)合能力。
高活性：其中一個抗體（RBD-409）表現(xiàn)出極強(qiáng)的中和能力。
多樣性：生成的抗體序列多樣，靶向不同的表位，有些抗體還能交叉結(jié)合其他冠狀病毒。
2. 挑戰(zhàn)呼吸道合胞病毒
成功率：針對RSV-A病毒設(shè)計的23個測試抗體中，7個（30%） 成功結(jié)合。
強(qiáng)中和：其中3個抗體表現(xiàn)出強(qiáng)大的病毒中和活性。
結(jié)構(gòu)佐證：研究人員甚至通過冷凍電鏡解析了其中兩個抗體與病毒蛋白結(jié)合的精細(xì)結(jié)構(gòu)，證實了AI設(shè)計的抗體能以正確的方式與目標(biāo)結(jié)合。
3. “零樣本”學(xué)習(xí)：阻擊未知流感病毒
最令人驚艷的是MAGE的“零樣本”學(xué)習(xí)能力。研究人員用2024年新出現(xiàn)的H5N1禽流感病毒株的序列去提示MAGE，而這個特定病毒株在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中從未出現(xiàn)過。
結(jié)果如何？MAGE成功生成了結(jié)合并中和該新病毒株的抗體！18個測試抗體中有5個（28%）有效。這證明了MAGE不僅能記憶，更能舉一反三，這對于快速應(yīng)對新興病原體具有無可估量的價值。
四、深遠(yuǎn)意義與未來展望
這項研究的成功，為我們描繪了一個充滿希望的未來：
1.極速響應(yīng)：面對下一次新發(fā)傳染病大流行，我們或許不再需要等待康復(fù)者血漿，而是可以直接用AI生成候選抗體藥物，將發(fā)現(xiàn)時間從數(shù)年縮短至數(shù)周甚至數(shù)天。
2. 成本大幅降低：AI驅(qū)動的“干實驗”大大減少了昂貴且耗時的“濕實驗”篩選工作量。
3. 突破“不可成藥”靶點：對于一些難以通過傳統(tǒng)方法獲得抗體的靶點，AI可能提供全新的解決方案。
當(dāng)然，目前技術(shù)仍有局限，例如模型尚不能直接指定生成抗體的親和力或中和活性，仍需通過實驗篩選。但隨著數(shù)據(jù)量的擴(kuò)大和算法的迭代，未來的AI必將在抗體藥物研發(fā)中扮演更加核心的角色。
結(jié)語
從大海撈針到按圖索驥，再到如今的 “無中生有” ，MAGE模型的出現(xiàn)，標(biāo)志著我們正進(jìn)入一個計算驅(qū)動生物設(shè)計的新時代。
它不僅是AI在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的一次華麗應(yīng)用，更預(yù)示著一條更快速、更高效、更精準(zhǔn)的藥物研發(fā)新路徑正在開啟。當(dāng)生物學(xué)遇見人工智能，生命的密碼正被以我們前所未見的方式解讀和重寫。
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