CTLA-4調(diào)控免疫應(yīng)答的機(jī)制及在免疫治療中的應(yīng)用
一、CTLA-4如何調(diào)控免疫應(yīng)答？
CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4），亦稱為CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種重要的跨膜蛋白。該蛋白屬于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin Superfamily, IgSF）成員，其結(jié)構(gòu)包括一個(gè)胞外免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)以及一個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。CTLA-4主要表達(dá)于活化的CD4⁺ T細(xì)胞和CD8⁺ T細(xì)胞表面，而在初始T細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells, Tregs）也持續(xù)性高表達(dá)CTLA-4，這一特性與其免疫抑制功能密切相關(guān)。
值得注意的是，CTLA-4與T細(xì)胞表面的共刺激受體CD28在結(jié)構(gòu)上具有高度同源性，二者能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的配體——CD80（B7-1）和CD86（B7-2）。然而，它們?cè)诠δ苌蠀s表現(xiàn)出顯著的拮抗作用：CD28傳遞共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖及細(xì)胞因子分泌；而CTLA-4則作為抑制性受體，負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞免疫應(yīng)答。
二、CTLA-4通過哪些機(jī)制抑制免疫反應(yīng)？
CTLA-4在維持免疫穩(wěn)態(tài)和防止自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。其免疫抑制機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：
競(jìng)爭(zhēng)性配體結(jié)合
CTLA-4對(duì)CD80/CD86的親和力顯著高于CD28，因此能夠有效競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）表面的B7分子，阻斷CD28介導(dǎo)的共刺激信號(hào)，從而抑制T細(xì)胞的完全活化。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾
CTLA-4的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif, ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif, ITSM）。當(dāng)CTLA-4與B7分子結(jié)合后，其胞內(nèi)段發(fā)生磷酸化，進(jìn)而招募并激活蛋白磷酸酶SHP-2（SH2-containing protein tyrosine phosphatase-2）和PP2A（Protein Phosphatase 2A）。這些磷酸酶可對(duì)T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子進(jìn)行去磷酸化，從而抑制下游信號(hào)的傳導(dǎo)。
配體剝奪與轉(zhuǎn)胞吞作用
CTLA-4可通過“轉(zhuǎn)胞吞作用”（transendocytosis）將APC表面的CD80/CD86內(nèi)吞并降解，導(dǎo)致APC表面B7分子表達(dá)水平下降，進(jìn)一步限制了CD28的激活。
調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞功能
近年研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4與樹突細(xì)胞（Dendritic Cells, DCs）上的CD80/CD86結(jié)合后，可誘導(dǎo)色氨酸降解酶IDO（Indoleamine 2,3-dioxygenase）的表達(dá)。IDO通過降解局部微環(huán)境中的色氨酸，激活應(yīng)激信號(hào)通路，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的增殖與功能。
增強(qiáng)Treg抑制活性
在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中，CTLA-4的高表達(dá)增強(qiáng)了其對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用。研究表明，Treg通過CTLA-4依賴的方式抑制DC的抗原呈遞功能，并促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞因子的分泌。
三、靶向CTLA-4的抗體藥物研發(fā)有哪些進(jìn)展？
鑒于CTLA-4在免疫負(fù)調(diào)控中的關(guān)鍵作用，阻斷CTLA-4信號(hào)已成為腫瘤免疫治療的重要策略。通過使用抗CTLA-4單克隆抗體，可以解除其對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
目前，獲批上市的CTLA-4抗體是百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb, BMS）開發(fā)的Ipilimumab（商品名Yervoy®）。該抗體于2011年獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。Ipilimumab是一種人源化IgG1κ單克隆抗體，能夠高親和力結(jié)合CTLA-4，阻斷其與B7配體的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞的活化和增殖能力。臨床研究顯示，Ipilimumab可顯著延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者的總生存期，但也伴隨較高比例的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events, irAEs），如結(jié)腸炎、皮炎和肝炎等。
另一款備受關(guān)注的CTLA-4抗體是Tremelimumab，最初由輝瑞（Pfizer）開發(fā)，現(xiàn)歸屬M(fèi)edImmune（阿斯利康旗下）。Tremelimumab為IgG2型抗體，其在多個(gè)臨床試驗(yàn)中用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌等。
四、CTLA-4抗體在聯(lián)合治療中能否發(fā)揮更大價(jià)值？
隨著免疫治療研究的深入，CTLA-4抗體與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）的聯(lián)合應(yīng)用顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。例如，Ipilimumab與Nivolumab（抗PD-1抗體）聯(lián)合療法已在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)適應(yīng)癥中獲批。該聯(lián)合方案通過同時(shí)解除CTLA-4和PD-1通路對(duì)T細(xì)胞的抑制，顯著增強(qiáng)了T細(xì)胞的活化和腫瘤浸潤，但也帶來了更高的毒性風(fēng)險(xiǎn)。
此外，CTLA-4抗體與化療、放療、靶向治療及腫瘤疫苗的聯(lián)合策略也在積極探索中，有望進(jìn)一步拓展其在多種實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用前景。
五、提供CTLA-4抗體的廠商有哪些？
杭州斯達(dá)特?fù)碛谐^十五年的單克隆抗體研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，致力于為全球科研人員提供高質(zhì)量、高特異性的CTLA-4抗體。我們的CTLA-4抗體產(chǎn)品經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證，具有優(yōu)異的特異性、高親和力及良好的批間一致性，適用于流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化、Western Blot等多種實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。這些試劑為深入研究CTLA-4的生物學(xué)功能、信號(hào)調(diào)控機(jī)制以及藥物篩選提供了可靠工具。
產(chǎn)品信息
杭州斯達(dá)特 (www.starter-bio.com)志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開發(fā)平臺(tái)：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺(tái)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。
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