脂肪酸感受器GPR40的介紹及其在代謝藥物開發(fā)中的應用
在代謝性疾病藥物研發(fā)的世界里，GPR40（又名自由脂肪酸受體1，F(xiàn)ree Fatty Acid Receptor 1, FFAR1）曾一度被視為治療2型糖尿病（T2DM）的“明星靶點”。然而，它的故事并非一帆風順——從輝煌登場、黯然退場，到如今的“二次崛起”，GPR40正以新的方式回歸研究與資本視野。
一、什么是GPR40？
GPR40是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要表達在胰腺β細胞和腸道L細胞中，能被中長鏈游離脂肪酸（C8–C22）激活。當被激活時，GPR40通過Gq/11蛋白通路刺激細胞內(nèi)鈣離子上升，從而增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌。在腸道中，它還能促進GLP-1、GIP等腸促胰素的釋放。這意味著：GPR40既能促進胰島功能，又能調(diào)節(jié)腸-胰軸，對糖尿病、肥胖和代謝綜合征都有潛在作用。
二、曾經(jīng)的“明星藥”——TAK-875的興衰
2013年，武田制藥（Takeda）開發(fā)的TAK-875（Fasiglifam）在臨床II/III期顯示顯著降糖效果，可降低HbA1c約1.1%，并減少低血糖風險。當時業(yè)界稱其為“口服GLP-1替代品”。然而，命運多舛——后期試驗中出現(xiàn)藥物性肝損傷（DILI）信號，項目被迫終止。這一事件讓整個領域按下暫停鍵，也讓人開始反思：‘問題出在靶點，還是化合物？’后續(xù)研究揭示：TAK-875的代謝產(chǎn)物（acyl-glucuronide）可能與肝毒性相關，并非GPR40本身有害。這為靶點重啟埋下伏筆。
三、復興的信號：新一代GPR40激動劑
過去兩年，隨著偏向性激動劑（biased agonist）與腸道限制型化合物（gut-restricted ligand）概念興起，GPR40再次成為熱點。
• CPL207280（Celon Pharma）——最新完成Phase I試驗，安全性良好，無明顯肝毒信號；計劃用于T2D治療。
• SCO-267（Scohia Pharma）——作為全激動劑/AgoPAM，可同時激活Gq與Gs通路，在動物中顯示降糖+減重+改善脂肪肝的潛力。
• Ildong與Hyundai Pharma——正在推進β-arrestin偏向性激動劑研究，希望兼顧療效與安全性。
此外，Kallyope等公司布局了“腸-腦軸”型GPR40激動劑專利，利用腸道L細胞釋放GLP-1/GIP來達到代謝調(diào)節(jié)，而系統(tǒng)暴露極低，從根源上規(guī)避肝毒風險。
四、科學與策略的“再平衡”
新一代研發(fā)不再盲目追求“強激動”，而是強調(diào)信號平衡與組織選擇性：
Gq通路：促進胰島素分泌（主效應）
Gs通路：增強cAMP/PKA信號，協(xié)同降糖
β-arrestin通路：調(diào)節(jié)長期代謝與受體內(nèi)化
“多通路協(xié)調(diào) + 局部靶向”成為新趨勢。藥企也逐漸采用腸道局部釋放、化學去風險化、早期代謝毒性評估等綜合策略，重新定義GPR40藥物設計邏輯。
五、從降糖到代謝重塑的未來
GPR40的潛力早已超越單純的血糖控制。其在脂質(zhì)代謝、肝臟脂肪沉積、食欲調(diào)控與腸促胰素分泌中的作用，讓研究者看到更廣闊的前景。隨著GLP-1、GIP、FGF21等多靶點藥物爆發(fā)，GPR40的重新定位有望成為下一代多通路代謝調(diào)節(jié)療法的重要拼圖。
結(jié)語
GPR40 的故事提醒我們：真正的創(chuàng)新，不在于第一次“發(fā)現(xiàn)靶點”，而在于如何重新理解它的機制。隨著靶點偏向性、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與腸-腦-胰協(xié)同機制的不斷深入，這個曾被冷落的“自由脂肪酸感受器”，或許將以新的方式，重塑代謝藥物的未來。
格寧生物GPR40相關細胞
ScreeNingBio Insight ｜ 代謝藥物前沿
一、什么是GPR40？
GPR40是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要表達在胰腺β細胞和腸道L細胞中，能被中長鏈游離脂肪酸（C8–C22）激活。當被激活時，GPR40通過Gq/11蛋白通路刺激細胞內(nèi)鈣離子上升，從而增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌。在腸道中，它還能促進GLP-1、GIP等腸促胰素的釋放。這意味著：GPR40既能促進胰島功能，又能調(diào)節(jié)腸-胰軸，對糖尿病、肥胖和代謝綜合征都有潛在作用。
2013年，武田制藥（Takeda）開發(fā)的TAK-875（Fasiglifam）在臨床II/III期顯示顯著降糖效果，可降低HbA1c約1.1%，并減少低血糖風險。當時業(yè)界稱其為“口服GLP-1替代品”。然而，命運多舛——后期試驗中出現(xiàn)藥物性肝損傷（DILI）信號，項目被迫終止。這一事件讓整個領域按下暫停鍵，也讓人開始反思：‘問題出在靶點，還是化合物？’后續(xù)研究揭示：TAK-875的代謝產(chǎn)物（acyl-glucuronide）可能與肝毒性相關，并非GPR40本身有害。這為靶點重啟埋下伏筆。
三、復興的信號：新一代GPR40激動劑
過去兩年，隨著偏向性激動劑（biased agonist）與腸道限制型化合物（gut-restricted ligand）概念興起，GPR40再次成為熱點。
• CPL207280（Celon Pharma）——最新完成Phase I試驗，安全性良好，無明顯肝毒信號；計劃用于T2D治療。
• SCO-267（Scohia Pharma）——作為全激動劑/AgoPAM，可同時激活Gq與Gs通路，在動物中顯示降糖+減重+改善脂肪肝的潛力。
• Ildong與Hyundai Pharma——正在推進β-arrestin偏向性激動劑研究，希望兼顧療效與安全性。
四、科學與策略的“再平衡”
新一代研發(fā)不再盲目追求“強激動”，而是強調(diào)信號平衡與組織選擇性：
Gq通路：促進胰島素分泌（主效應）
Gs通路：增強cAMP/PKA信號，協(xié)同降糖
β-arrestin通路：調(diào)節(jié)長期代謝與受體內(nèi)化
“多通路協(xié)調(diào) + 局部靶向”成為新趨勢。藥企也逐漸采用腸道局部釋放、化學去風險化、早期代謝毒性評估等綜合策略，重新定義GPR40藥物設計邏輯。
五、從降糖到代謝重塑的未來
GPR40的潛力早已超越單純的血糖控制。其在脂質(zhì)代謝、肝臟脂肪沉積、食欲調(diào)控與腸促胰素分泌中的作用，讓研究者看到更廣闊的前景。隨著GLP-1、GIP、FGF21等多靶點藥物爆發(fā)，GPR40的重新定位有望成為下一代多通路代謝調(diào)節(jié)療法的重要拼圖。
結(jié)語
GPR40 的故事提醒我們：真正的創(chuàng)新，不在于第一次“發(fā)現(xiàn)靶點”，而在于如何重新理解它的機制。隨著靶點偏向性、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與腸-腦-胰協(xié)同機制的不斷深入，這個曾被冷落的“自由脂肪酸感受器”，或許將以新的方式，重塑代謝藥物的未來。
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