Nature綜述分享：抗體藥物50年的歷史、發(fā)展及未來(lái)展望
文章來(lái)源公眾號(hào)：IM Review 作者：HansT
1975年，Köhler和Milstein在《自然》雜志發(fā)表了開(kāi)創(chuàng)性的雜交瘤技術(shù)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅為他們贏得了諾貝爾獎(jiǎng)，更開(kāi)啟了一個(gè)全新的治療時(shí)代。
在雜交瘤技術(shù)問(wèn)世 50 年以來(lái)，已有 212 種抗體療法獲得批準(zhǔn)上市，數(shù)千萬(wàn)患者群體從中受益。
今天分享的綜述來(lái)自于 Nature Reviews Immunology，標(biāo)題為 Fifty years of monoclonals: the past, present and future of antibody therapeutics。
雜交瘤：打開(kāi)抗體藥物大門(mén)的鑰匙
雜交瘤技術(shù)（hybridoma technology）的核心，在于將免疫小鼠的 B 細(xì)胞（即使用目標(biāo)抗原刺激小鼠的免疫反應(yīng)后產(chǎn)生的 B 細(xì)胞）與骨髓瘤細(xì)胞融合，創(chuàng)造出既能持續(xù)分泌特異性抗體，又能無(wú)限增殖的雜交瘤細(xì)胞。正是有了這項(xiàng)技術(shù)，才使得我們能夠生產(chǎn)出源源不斷的抗體。
圖：雜交瘤技術(shù)
自雜交瘤技術(shù)問(wèn)世后，歷經(jīng) 11 年，才有了第一種單克隆抗體獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市——靶向 CD3 的 Muromonab，用于治療急性腎臟移植排斥反應(yīng)。此后，直到上世紀(jì)90年代末，抗體藥物才開(kāi)始作為一種主要的新的治療方式。
抗體藥物的“進(jìn)化史”
早期的鼠源性抗體存在三大不足：免疫原性、半衰期較短、效應(yīng)功能不足。在抗體藥物的發(fā)展過(guò)程中，通過(guò)技術(shù)迭代，這些不足得以逐漸解決（相關(guān)閱讀：體類(lèi)藥物：從基礎(chǔ)到進(jìn)階）
例如：
免疫原性
嵌合化（Chimerization）：將鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體的恒定區(qū)融合，保留靶向特異性的同時(shí)降低免疫原性。
人源化（Humanization）：僅將鼠源抗體的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）移植到人源抗體框架中，進(jìn)一步減少鼠源成分。
全人源抗體：通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或噬菌體展示庫(kù)直接生成完全人源的抗體，避免免疫原性問(wèn)題。
半衰期較短
由于鼠源性抗體與人類(lèi)新生兒 Fc 受體（FcRn，一種保護(hù)抗體免受降解從而延長(zhǎng)半衰期的分子）的結(jié)合效率遠(yuǎn)低于人類(lèi) IgG，其半衰期僅為 1-2 天。
通過(guò)FcRn工程化改造（如通過(guò)突變Fc區(qū)域，包括 M252Y / S254T / T256E 或 M428L / N434S 等，增強(qiáng)抗體與FcRn的結(jié)合能力）或直接采用人源IgG的恒定區(qū)，可提高與 FcRn 的親和力，從而延長(zhǎng)半衰期，部分藥物甚至可以實(shí)現(xiàn)每半年一次給藥（如Depemokimab）。
效應(yīng)功能不足
由于鼠與人的免疫系統(tǒng)存在諸多不同，小鼠抗體在介導(dǎo)人體內(nèi)的效應(yīng)功能（如ADCC、CDC）方面的效率通常弱于人類(lèi)抗體。
采用嵌合化、人源化或全人源抗體，由于其恒定區(qū)（Fc段）均為人源序列，因此可以增強(qiáng)效應(yīng)功能；而通過(guò) Fc 段改造（如減少巖藻糖基化、引入S239D / I332E等突變），可以進(jìn)一步增強(qiáng)與 Fcγ 受體的親和力。
圖：抗體技術(shù)迭代
此外，抗體類(lèi)藥物還進(jìn)化出了多種形式，例如：
雙特異性抗體：聰明的"中介橋梁"
雙特異性抗體充當(dāng)"分子中介"，一端結(jié)合腫瘤細(xì)胞，另一端結(jié)合免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞的CD3），引導(dǎo)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)攻擊腫瘤。當(dāng)然，雙抗也不僅限于連接細(xì)胞，也可同時(shí)作用與兩種不同的靶點(diǎn)，通常可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。
ADC：精準(zhǔn)遞送的"生物導(dǎo)彈"
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的設(shè)計(jì)理念堪稱"精準(zhǔn)制導(dǎo)"：抗體作為導(dǎo)航系統(tǒng)，細(xì)胞毒素等作為彈頭，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精確打擊。
CAR-T：裝上導(dǎo)航的“細(xì)胞戰(zhàn)士”
準(zhǔn)確地說(shuō)，CAR-T為細(xì)胞療法，但也涉及了抗體技術(shù)以便精準(zhǔn)識(shí)別，如同為免疫細(xì)胞裝上"智能導(dǎo)航"，使這些改造后的細(xì)胞戰(zhàn)士能夠準(zhǔn)確找到并摧毀目標(biāo)（如腫瘤細(xì)胞）。
圖：抗體形式的發(fā)展
圖：文中列舉了靶向 B 細(xì)胞的抗體療法種類(lèi)，很好地體現(xiàn)了抗體藥物發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的多種突破性成果
給藥途徑創(chuàng)新：從靜脈輸注到皮下注射
抗體藥物的給藥方式也經(jīng)歷了重大變革。皮下注射技術(shù)的發(fā)展使治療更加便捷，患者無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間靜脈輸注，部分藥物甚至可以在家自行給藥，提高了治療便捷性和患者生活質(zhì)量。
給藥方式的變化看似簡(jiǎn)單，實(shí)則也需要一定的技術(shù)突破，例如：通過(guò)配方優(yōu)化（如添加精氨酸、組氨酸等賦形劑）和抗體工程改造（如表面電荷優(yōu)化、減少疏水斑塊）降低高濃度下的粘度，以增加濃度、減少體積；通過(guò)透明質(zhì)酸酶降解皮下組織的透明質(zhì)酸，暫時(shí)增加組織間隙，允許注射更大體積等。
圖：抗體給藥方式的發(fā)展
治療領(lǐng)域的擴(kuò)展
這些技術(shù)帶來(lái)的抗體迭代，不僅解決了最初的鼠源性抗體的諸多瓶頸問(wèn)題，也為多種疾病帶來(lái)了新的多種治療選擇，使適應(yīng)癥從腫瘤和自身免疫病擴(kuò)展到了感染性疾病、神經(jīng)疾病等領(lǐng)域。
圖：抗體治療領(lǐng)域的擴(kuò)展
抗體藥物的未來(lái)展望
通過(guò)AI輔助的抗體設(shè)計(jì)與多參數(shù)優(yōu)化，研究人員能夠快速篩選具有理想特性（高親和力、低免疫原性、優(yōu)異穩(wěn)定性）的候選分子，大幅縮短研發(fā)周期。
此外，條件性激活抗體（在腫瘤微環(huán)境中特異性激活），新型免疫球蛋白探索（超越 IgG，探索IgM、IgA、IgE），遞送系統(tǒng)突破（如增強(qiáng)血腦屏障穿透能力），乃至探索口服給藥，都使得抗體藥物的未來(lái)仍然充滿想象。
讓我們向Köhler和Milstein等先驅(qū)者和無(wú)數(shù)科研工作者致敬，并期待抗體藥物在下一個(gè)50年能為我們帶來(lái)更多突破。
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