來(lái)源：DrugAI

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是規(guī)模最大的藥物靶點(diǎn)家族之一，反映了其在眾多病理生理過(guò)程中的關(guān)鍵作用。本綜述分析了GPCR超家族的藥物發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)，涵蓋已獲得監(jiān)管批準(zhǔn)或正在臨床試驗(yàn)階段的化合物、靶點(diǎn)及適應(yīng)癥。研究發(fā)現(xiàn)，目前已有516種獲批藥物針對(duì)GPCR，占所有批準(zhǔn)藥物的36%。這些藥物作用于121個(gè)GPCR靶點(diǎn)，約占所有非感官GPCR的三分之一。此外，針對(duì)133個(gè)GPCR（其中包括30個(gè)新靶點(diǎn)）的337種藥物正在臨床試驗(yàn)中。其中，165種為已獲批藥物，正在探索新的適應(yīng)癥，而新型藥物正越來(lái)越多地采用變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和生物制劑的形式。值得注意的是，針對(duì)GPCR的糖尿病與肥胖癥藥物在2023年的銷售額接近300億美元，且代謝性疾病、腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的GPCR調(diào)節(jié)劑臨床試驗(yàn)數(shù)量正在迅速增長(zhǎng)。

引言

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族包含約800種膜蛋白，通過(guò)七螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，主要與G蛋白和解偶聯(lián)蛋白（arrestins）相互作用。GPCR廣泛參與多種生理和病理過(guò)程，因而被廣泛用于各種治療領(lǐng)域。目前，超過(guò)30%的已批準(zhǔn)藥物以GPCR為靶點(diǎn)。部分GPCR靶向藥物已被列入世界衛(wèi)生組織（WHO）的基本藥物清單，并取得了極高的市場(chǎng)銷售額，例如用于糖尿病和肥胖癥的司美格魯肽（semaglutide）和替爾泊肽（tirzepatide）。

GPCR相關(guān)藥物開發(fā)的歷史可以追溯到19世紀(jì)，當(dāng)時(shí)已開始研究生物堿（如嗎啡和匹魯卡品）在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。20世紀(jì)中葉，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腎上腺素的分子作用機(jī)制，進(jìn)而提出了“腎上腺素受體”這一概念。在隨后的幾十年里，研究人員逐步解析了GPCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，并憑借這一領(lǐng)域的突破性發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。這些科學(xué)進(jìn)展推動(dòng)了首個(gè)β受體阻滯劑普萘洛爾（propranolol）和抗精神病藥氯丙嗪（chlorpromazine）等GPCR靶向藥物的開發(fā)。

在20世紀(jì)80至90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)配體不僅可以選擇性激活特定受體，還可以選擇性激活不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而引入了“偏向性信號(hào)傳導(dǎo)”這一新概念。此外，研究表明配體可以結(jié)合于遠(yuǎn)離經(jīng)典配體結(jié)合位點(diǎn)的“變構(gòu)位點(diǎn)”，這為設(shè)計(jì)更具選擇性且副作用更少的藥物提供了可能。

2000年和2007年，研究人員首次解析了GPCR的高分辨率X射線晶體結(jié)構(gòu)（分別為牛視紫紅質(zhì)和β2-腎上腺素受體），從而促進(jìn)了基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。近年來(lái)，單克隆抗體（mAbs）等生物制劑也開始被用于GPCR靶向治療，并取得了突破，例如2018年FDA批準(zhǔn)的抗CGRP單抗erenumab用于預(yù)防偏頭痛。

藥物與靶點(diǎn)概述

已批準(zhǔn)藥物

目前，共鑒定出 516 種 GPCR 靶向藥物，這些藥物在北美（美國(guó)和加拿大）、歐洲、亞洲（日本、韓國(guó)和印度）及澳大利亞等地區(qū)上市。這些 GPCR 靶向藥物約占所有已批準(zhǔn)藥物的 36%，略高于以往報(bào)道的 30-33%。

過(guò)去 5 年（自 2019 年以來(lái)），共新增 37 種 GPCR 靶向藥物獲批，其中 7 種為首次獲批的受體，包括胃抑制多肽受體（GIPR）、GPRC5D、C5A1、神經(jīng)激肽 3 受體（NK3）、黑皮質(zhì)素受體 3、4 和 5（MC3/4/5）。最新獲批的 GPCR 靶向藥物為 KarXT（Cobenfy），該藥物是由 xanomeline（一種選擇性 M1/M4 毒蕈堿受體激動(dòng)劑）和 trospium（一種外周毒蕈堿受體拮抗劑）組成的聯(lián)合療法，是首個(gè)用于治療精神分裂癥的新型藥物。

臨床試驗(yàn)中的候選藥物

通過(guò)分析 http://ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)，識(shí)別出 337 種正在臨床試驗(yàn)中的 GPCR 靶向化合物，其中 172 種為新藥物，165 種為再利用藥物。在這些新藥物中，51 種處于 I 期，76 種處于 II 期，45 種處于 III 期，因此預(yù)計(jì)未來(lái)幾年將有更多 GPCR 靶向藥物獲得批準(zhǔn)。

臨床靶向 GPCRs 分布

目前，共有 121 種 GPCR 已被“藥物化”，即被已批準(zhǔn)藥物靶向，約占所有 362 種非感官人類 GPCRs 的 33%。此外，正在臨床試驗(yàn)中的藥物共靶向 133 種 GPCR，其中 30 種尚無(wú)已批準(zhǔn)藥物。這些靶點(diǎn)中，51 種 GPCR 處于所有 4 個(gè)藥物開發(fā)階段（I-IV 期）。

總體而言，臨床靶向 GPCR 數(shù)量已增加至 151 種，占所有非感官 GPCRs 的 41%。

新型藥物和靶點(diǎn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)

目前，121種GPCR已被藥物成功“靶向”，占所有362種非感官GPCR的33%。此外，133種GPCR目前正在臨床試驗(yàn)中接受研究，其中30種尚無(wú)獲批藥物。

靶點(diǎn)選擇性

雖然多靶點(diǎn)活性對(duì)于精神分裂癥或肥胖癥等治療可能有益，但通常更傾向于單靶點(diǎn)選擇性以減少副作用。2017 年的分析發(fā)現(xiàn)，早期臨床階段的藥物通常比后續(xù)階段的更具選擇性，且多靶點(diǎn)藥物更容易被終止。本次分析進(jìn)一步確認(rèn)了這一趨勢(shì)——77% 的新藥物僅針對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)，20% 針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)，僅 3% 作用于三個(gè)或更多靶點(diǎn)。而再利用藥物的對(duì)應(yīng)比例分別為 45%、18% 和 37%，與所有已獲批藥物（48%、20% 和 32%）相近。

針對(duì)同一家族中的單個(gè)亞型受體（如血清素受體家族的 12 個(gè)亞型）尤為困難。氨能受體類藥物的平均靶點(diǎn)數(shù)量更高（2.8 個(gè)）相比所有 GPCR 藥物（1.6 個(gè)）。但近年來(lái)，結(jié)構(gòu)研究促進(jìn)了更高選擇性配體的開發(fā)，例如 α1-腎上腺素受體、D2 受體、M3 受體和血清素受體。此外，2023 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了第一款選擇性 5-HT1A 受體激動(dòng)劑 gepirone 用于治療重度抑郁癥。

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑比例上升

從藥理作用方式來(lái)看，抑制劑類藥物的比例略有下降，而變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的占比在新藥中上升至 8%（相比所有獲批藥物僅 1%）。當(dāng)前，已有 14 種變構(gòu)調(diào)節(jié)劑進(jìn)入 I-III 期臨床試驗(yàn)，其中 4 種為聯(lián)合治療藥物，主要針對(duì) A 類和 C 類 GPCRs。除一款 CB1 受體抗體（nimacimab）外，其余均為小分子化合物。

在 A 類 GPCRs 中，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑主要針對(duì)：

• 乙酰膽堿 M4 受體（精神分裂癥、阿爾茨海默�。�
• CB1 受體（肥胖）
• 多巴胺 D1/D3 受體（癡呆癥、雙相抑郁）
• S1P1 受體（狼瘡、神經(jīng)性疼痛、潰瘍性結(jié)腸炎）
• CXCR1/2 受體（1 型糖尿病、新冠、急性呼吸窘迫綜合征）

C 類 GPCRs 方面，代謝型谷氨酸受體 mGlu2/3/5 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑被用于抑郁、成癮、帕金森病、焦慮、疼痛和癲癇。此外，GABAB1/B2 受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑正在 I 期試驗(yàn)中，用于酒精使用障礙。

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的優(yōu)勢(shì)包括提高亞型選擇性、增強(qiáng)配體結(jié)合、調(diào)節(jié)藥效、信號(hào)偏向性等。例如，一種 μ 受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)納洛酮的解毒作用。然而，變構(gòu)位點(diǎn)在物種間保守性較低，可能導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體試驗(yàn)結(jié)果不一致。GPCR 結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)研究的進(jìn)展正在揭示隱藏的變構(gòu)口袋，為藥物設(shè)計(jì)提供新機(jī)會(huì)。

藥物重新定位與GPCR靶點(diǎn)再利用

藥物重新定位

藥再利用，即將已批準(zhǔn)的藥物用于新的適應(yīng)癥，有助于縮短藥物開發(fā)周期、降低成本和風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榭梢岳�用現(xiàn)有的藥物特性知識(shí)（如安全性）。在針對(duì) G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的研究中，藥物再利用已成為一種高度成功的策略。60% 以上的 GPCR 相關(guān)藥物擁有多個(gè)適應(yīng)癥，所有獲批 GPCR 相關(guān)藥物的平均適應(yīng)癥數(shù)量為 2.5，而先前研究估計(jì)，所有獲批藥物中約 50% 具有額外適應(yīng)癥。目前，516 種獲批 GPCR 靶向藥物中，有 165 種正在被測(cè)試用于新的適應(yīng)癥，其中 4 種處于 I 期臨床試驗(yàn)，51 種處于 II 期，110 種處于 III 期，平均每種藥物涉及 2.7 個(gè)新的適應(yīng)癥。再利用研究最集中的疾病領(lǐng)域配對(duì)在附圖中以最粗的線條表示。值得注意的是，臨床試驗(yàn)各階段的化合物中，幾乎一半（49%）都是再利用藥物，顯示出該策略在 GPCR 藥物開發(fā)中的重要性。

GPCR再靶向

在靶點(diǎn)層面，這 133 種 GPCRs 中，有 103 種（77%）已有獲批藥物靶向。這意味著，盡管針對(duì)已知靶點(diǎn)，但仍可能采用新的策略，例如改變作用方式、選擇變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或調(diào)整組織特異性。

獲批藥物主要靶向的前十位 GPCRs 均為氨能受體。這些受體的拮抗劑或激動(dòng)劑正被探索用于新的適應(yīng)癥。例如，多巴胺 D2 受體拮抗劑正在研究用于糖尿病視網(wǎng)膜病變、多發(fā)性硬化癥和垂體腺瘤。H1 受體拮抗劑也正在探索過(guò)敏相關(guān)疾病以外的適應(yīng)癥，如氯馬斯汀富馬酸鹽被發(fā)現(xiàn)對(duì)多發(fā)性硬化癥有促進(jìn)髓鞘再生的作用，而非索非那定正處于 I/II 期臨床試驗(yàn)中，研究其對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在作用。

一些 α-腎上腺素能受體靶向藥物也正在被重新利用。例如，α1 受體拮抗劑哌唑嗪早在 15 年前被提議用于治療 PTSD，而多沙唑嗪目前正在 II 期臨床試驗(yàn)中研究其對(duì) PTSD 患者睡眠改善的效果。同樣，特拉唑嗪正被研究用于帕金森病，以期提供神經(jīng)保護(hù)作用。

針對(duì) β2 受體的藥物也在探索新的適應(yīng)癥，例如特布他林用于免疫性血小板減少癥，而普萘洛爾正被研究用于腫瘤聯(lián)合治療。此外，β1 受體拮抗劑塞利普洛爾正處于 III 期臨床試驗(yàn)中，用于治療血管型埃勒斯-當(dāng)洛綜合征。

針對(duì) 5-HT2A 受體的藥物正在多種疾病中進(jìn)行研究，包括迷幻藥裸蓋菇素用于酒精使用障礙、非典型抗精神病藥物用于厭食癥，以及某些藥物用于譫妄和 PTSD。一種名為 CYB003 的去氫裸蓋菇素類似物在 II 期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出治療重度抑郁癥的潛力，并獲得了 FDA 突破性療法認(rèn)定。

2024 年 9 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) KarXT（Cobenfy）用于治療精神分裂癥，其作用機(jī)制涉及激活 M1/M4 乙酰膽堿受體，突顯了毒蕈堿乙酰膽堿受體在神經(jīng)疾病治療中的重要性。M3 受體拮抗劑奧昔布寧目前正處于 II 期臨床試驗(yàn)中，用于接受抗雄激素治療的女性。此外，東莨菪堿（scopolamine）正在研究作為雙相情感障礙抑郁癥狀的治療藥物。

適應(yīng)癥領(lǐng)域

GPCR 靶向藥物廣泛用于多種疾病領(lǐng)域，涵蓋精神藥物（58 種藥物，35 個(gè)靶點(diǎn)）、眼科用藥（44/27）、全身性抗組胺藥（43/8）、鎮(zhèn)痛藥（42/28）、呼吸道疾�。�38/21）、胃腸功能障礙（29/13）、心臟病治療（23/23）、泌尿系統(tǒng)用藥（21/20）、β 受體阻滯劑（20/10）、精神刺激藥（20/35）、垂體和下丘腦激素及類似物（20/13）等。GPCR 藥物的廣泛適應(yīng)癥體現(xiàn)了其在藥物研發(fā)中的核心地位。臨床試驗(yàn)中 GPCR 藥物的主要疾病領(lǐng)域包括循環(huán)系統(tǒng)疾�。�86 種藥物）、神經(jīng)系統(tǒng)疾�。�72 種）、呼吸系統(tǒng)疾病（68 種）以及精神、行為和神經(jīng)發(fā)育障礙（81 種）。適應(yīng)癥最多的疾病包括高血壓（40 種藥物）、精神分裂癥（38 種）、疼痛（32 種）、哮喘（28 種）和過(guò)敏性鼻炎（27 種）。近年來(lái)，GPCR 藥物的適應(yīng)癥重心有所轉(zhuǎn)變，糖尿病、便秘、免疫抑制劑和抗腫瘤藥物的研發(fā)顯著增長(zhǎng)，反映出對(duì) GPCR 在癌癥和代謝疾病中的作用認(rèn)知提升。相較于已獲批藥物，目前 GPCR 臨床試驗(yàn)集中于發(fā)育性疾病、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、特定感染、腫瘤及 COVID-19，其中 50% 以上的候選藥物處于臨床試驗(yàn)階段。此外，GLP-1 受體激動(dòng)劑如司美格魯肽的成功促使該類藥物廣泛應(yīng)用于代謝疾病，包括糖尿病、肥胖及帕金森病。近年來(lái)，免疫調(diào)節(jié) GPCR 藥物增長(zhǎng)較快，S1P 受體調(diào)節(jié)劑用于多發(fā)性硬化癥，而 C5a 受體拮抗劑 avacopan 成為首個(gè)用于抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎的 GPCR 藥物�？鼓[瘤 GPCR 研究主要集中于 SMO 受體（Hedgehog 信號(hào)通路）及 CCR4 受體（趨化因子受體），新型治療如 GPRC5D-CD3 雙特異性 T 細(xì)胞接合劑 talquetamab 在 2023 年獲批用于多發(fā)性骨髓瘤。此外，F(xiàn)PR2、LPA1/3、膽囊收縮素受體等 GPCR 在多種癌癥中表現(xiàn)出治療潛力。多個(gè)“首創(chuàng)”GPCR 藥物在近年獲批，如 2023 年批準(zhǔn)的 NK3 受體拮抗劑 fezolinetant（治療更年期潮熱）、2024 年批準(zhǔn)的 CXCR4 拮抗劑 mavorixafor（治療 WHIM 綜合征），以及 KarXT（M1/M4 受體激動(dòng)劑，用于精神分裂癥）。此外，放射性配體療法（如 Lu-177 dotatate）正用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，進(jìn)一步擴(kuò)展了 GPCR 藥物的應(yīng)用前景。

未開發(fā)的靶點(diǎn)及偏向性信號(hào)傳導(dǎo)

GPCR 藥物研發(fā)依賴于多種信息來(lái)源，包括文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、配體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。研究顯示，一些未被臨床試驗(yàn)靶向的 GPCR 受體（如 CCR7、MCH1 受體、神經(jīng)肽 S 受體）比部分已開發(fā)受體擁有更多的公開數(shù)據(jù)，這些靶點(diǎn)可能在癌癥、肥胖和帕金森病等領(lǐng)域具有開發(fā)潛力。此外，冷凍電鏡（cryo-EM）的進(jìn)展大幅增加了 GPCR 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的可用性，為未開發(fā)靶點(diǎn)（如膽囊收縮素受體 CCK1、自由脂肪酸受體 FFA4）的藥物設(shè)計(jì)提供了方向。開放數(shù)據(jù)庫(kù)（如 NIH 的 Illuminating the Druggable Genome 計(jì)劃和 Open Targets 平臺(tái)）正在整合這些數(shù)據(jù)，促進(jìn) GPCR 藥物發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。目前，約 50 種 GPCRs 與 84 種疾病相關(guān)聯(lián)，但尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中涉及較多的是發(fā)育異常（26 種疾病）和內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝疾�。�18 種）。一些 GPCR，如鈣敏感受體（CaS 受體）和促甲狀腺激素（TSH）受體，雖然已有批準(zhǔn)藥物，但仍有多個(gè)潛在適應(yīng)癥未被開發(fā)。此外，某些 GPCR 類別仍未進(jìn)入臨床，如整個(gè) B2 類粘附 GPCR 家族、10 個(gè) F 類受體中的 9 個(gè)，以及大多數(shù)代謝型谷氨酸受體。粘附 GPCRs 由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和信號(hào)機(jī)制，長(zhǎng)期未被開發(fā)，但最新研究正在揭示其與癌癥和發(fā)育疾病的關(guān)聯(lián)。同樣，F(xiàn)ZD 受體雖未進(jìn)入臨床，但其在 WNT 信號(hào)通路中的作用使其成為癌癥、糖尿病和神經(jīng)疾病的潛在靶點(diǎn)。此外，代謝型谷氨酸受體（mGlu）家族也被認(rèn)為是神經(jīng)精神疾�。ㄈ缗两鹕�病、抑郁癥和精神分裂癥）的潛在靶點(diǎn)，但目前僅有 mGlu5 受體擁有已批準(zhǔn)藥物，mGlu2 和 mGlu3 處于臨床試驗(yàn)階段，而 mGlu1、mGlu6 和 mGlu7 仍未被開發(fā)，未來(lái)可能借助變構(gòu)調(diào)節(jié)劑克服選擇性挑戰(zhàn)。偏向信號(hào)調(diào)節(jié)（Biased Signalling） 是 GPCR 研究的關(guān)鍵突破之一，可使配體選擇性激活有益信號(hào)路徑，同時(shí)避免副作用。多種 GPCR（如 β2 受體、阿片受體、A3 受體、AT1 受體、CB2 受體等）已被發(fā)現(xiàn)具有偏向信號(hào)通路，而部分已上市藥物（如 tirzepatide、atosiban、plerixafor）已展現(xiàn)出偏向信號(hào)特性。第一個(gè)基于偏向信號(hào)設(shè)計(jì)的獲批藥物是 μ-阿片受體配體 oliceridine，盡管后續(xù)研究表明其安全性優(yōu)勢(shì)主要來(lái)源于較低的信號(hào)通路活性。此外，虛擬篩選已開始應(yīng)用于偏向信號(hào)藥物的發(fā)現(xiàn)，例如 5-HT2A 受體和 α2A 受體的 G 蛋白偏向配體已被開發(fā)為潛在的抗抑郁或無(wú)鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛藥物。然而，偏向信號(hào)的臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)，如體外實(shí)驗(yàn)與臨床療效的轉(zhuǎn)化問(wèn)題、不同細(xì)胞環(huán)境對(duì)偏向信號(hào)的影響等。為此，研究者建議采用原生組織和受體表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行研究，并參考 Biased Signalling Atlas 等數(shù)據(jù)資源優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。此外，GPCR 研究還揭示了更復(fù)雜的信號(hào)機(jī)制，如 RAMP-GPCR 相互作用、新型受體網(wǎng)絡(luò)、受體亞型特異性信號(hào)傳導(dǎo)、膜內(nèi)受體信號(hào)分布等，未來(lái)可能需要結(jié)合新型生物傳感器（如 OneGo）在原生組織中解析 GPCR 活性，從而提升藥物研發(fā)的精準(zhǔn)度。

結(jié)論與未來(lái)展望

本分析強(qiáng)調(diào)了 GPCR 作為藥物開發(fā)中最受關(guān)注的蛋白家族之一。鑒于 GPCR 相關(guān)藥物在臨床試驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用、不斷擴(kuò)展的適應(yīng)癥領(lǐng)域以及尚未開發(fā)的疾病關(guān)聯(lián)，GPCR 預(yù)計(jì)將在未來(lái)繼續(xù)發(fā)揮重要作用。此外，近期企業(yè)合作的公布進(jìn)一步加強(qiáng)了這一趨勢(shì)。與已獲批藥物相比，臨床試驗(yàn)中 GPCR 靶向藥物的生物制劑比例已從 13% 增加至 29%，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑比例則從 1% 增加至 8%，這些新型作用機(jī)制將大幅推動(dòng)下一代 GPCR 靶向藥物的開發(fā)。然而，未來(lái)許多 GPCR 相關(guān)療法可能仍來(lái)自于已批準(zhǔn)藥物的新適應(yīng)癥拓展，目前再利用藥物占臨床試驗(yàn)各階段化合物的 48%。以往對(duì)已知藥物的無(wú)假設(shè)篩選在藥物重新定位方面效果有限，因此，未來(lái)可能更傾向于基于合理推測(cè)的策略，例如圍繞已觀察到的副作用進(jìn)行重新優(yōu)化，或基于 GPCR 在疾病中的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行適應(yīng)癥拓展。