本文來源于：小藥說藥

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）在過去10年中取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，ADC是一種通過一個(gè)合理構(gòu)建的連接子將細(xì)胞毒性小分子藥物偶聯(lián)到單克隆抗體上的復(fù)合物，可以向腫瘤內(nèi)選擇性地輸送有效的細(xì)胞毒性藥物。

2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)ADC藥物。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了16個(gè)ADC藥物，還有上百個(gè)ADC藥物正處于臨床研究階段。 2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發(fā)的主要細(xì)胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進(jìn)行優(yōu)化，以獲得更好的穩(wěn)定性和親水性。新的細(xì)胞毒性物質(zhì)也被開發(fā)出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。

抗體工程在10年間也已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，允許更多的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，提高了ADC的均一性和穩(wěn)定性。新的第二代和第三代ADC已經(jīng)進(jìn)入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯(lián)技術(shù)也已經(jīng)在臨床前研究獲得了驗(yàn)證。此外，更多的腫瘤特異性抗原靶點(diǎn)和腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性藥物的釋放機(jī)制使ADC獲得了爆炸式的發(fā)展，ADC藥物進(jìn)入了黃金時(shí)代。

第一代和第二代ADC

一個(gè)成功的ADC藥物取決于兩個(gè)關(guān)鍵因素。第一需要一個(gè)穩(wěn)定可靠的連接子連接抗體和有效載荷，這個(gè)連接子在血漿循環(huán)中保持穩(wěn)定，并且在腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后迅速切割，以便有選擇地將有效載荷傳遞到腫瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反應(yīng)。連接子需要對(duì)溶酶體條件（蛋白酶、酸性和還原介質(zhì)）敏感。

第二個(gè)成功的關(guān)鍵因素是必須將一種強(qiáng)大的細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)到抗體上。事實(shí)上，由于有效載荷（例如蒽環(huán)類藥物）的效力較低，第一批ADC的特點(diǎn)是治療指數(shù)較低，導(dǎo)致到達(dá)最大耐受劑量（MTD）時(shí)治療效果依然非常有限。

Mylotarg、Besponsa和第一代可切割連接子

Mylotarg于2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性髓細(xì)胞白血�。ˋML）。它是由卡奇霉素通過一個(gè)包含腙鍵的可切割連接子與gemtuzumab（一種突變的抗CD33 IgG4亞型單抗）偶聯(lián)而成。這種ADC的平均藥物抗體比(DAR)只有1.5，含有約50%的未偶聯(lián)單克隆抗體。ADC內(nèi)化后，腙鍵可在內(nèi)體酸性環(huán)境中水解，釋放出卡奇霉素的前體，然后由谷胱甘肽還原為自由活性的卡奇霉素。后者與DNA小凹槽結(jié)合并經(jīng)歷Bergman環(huán)化，從而產(chǎn)生高度反應(yīng)性的雙自由基，引起序列選擇性DNA雙鏈切割。

從理論上講，腙在生理pH值下應(yīng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，并在酸性條件下內(nèi)化后進(jìn)行選擇性水解。然而，Mylotarg的連接子表現(xiàn)出一定的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致卡奇霉素在血漿循環(huán)中過早釋放，嚴(yán)重的毒性導(dǎo)致隨后輝瑞公司在2010年將Mylotarg退市。

得益于近年來在臨床上積累的經(jīng)驗(yàn)以及技術(shù)的進(jìn)步，Mylotarg于2017年重新獲批，優(yōu)化后提高了連接子的穩(wěn)定性，以較低劑量使用，并修改給藥計(jì)劃，適用于不同的患者群體。

一個(gè)類似的連接子被開發(fā)出來并用于將卡奇霉素偶聯(lián)到inotuzumab，一種突變的CD22靶向抗體上， inotuzumab-ozogamicin (Besponsa）于2017年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）。

Kadcyla和第二代不可切割連接子

鑒于這些發(fā)現(xiàn)，人們繼續(xù)開發(fā)連接子設(shè)計(jì)的替代策略。然而，一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)使Immunogen得以識(shí)別出一種出人意料的有效ADC。DM1通過含有N-琥珀酰亞胺基-4-（N-馬來酰亞胺甲基）環(huán)己烷-1-羧酸鹽（SMCC）的不可切割的連接子與曲妥珠單抗的賴氨酸殘基偶聯(lián)，這種ADC（T-DM1，Kadcyla）于2013年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌患者。

這種新型的ADC在HER2陽性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在內(nèi)化后在溶酶體中經(jīng)酶完全消化后，原始結(jié)構(gòu)才具有活性，以獲得活性代謝物L(fēng)ys-MCC-DM1。

Adcetris, Polivy和第二代可切割連接子

與此同時(shí)，西雅圖遺傳學(xué)設(shè)計(jì)了自己的偶聯(lián)技術(shù)，通過可切割連接子mc-VC-PABC，其中包含馬來酰亞胺基間隔子、作為組織蛋白酶底物的標(biāo)準(zhǔn)Val Cit二肽序列和PABC自降解間隔子，將金盞花素（MMAE）生物偶聯(lián)到抗CD30 抗體的半胱氨酸殘基上，這種ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批準(zhǔn)用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治療。

Adcetris在腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，可切割連接子降解，釋放出的MMAE能破壞靶細(xì)胞并擴(kuò)散到細(xì)胞膜上，到達(dá)并殺死鄰近的癌細(xì)胞。這種現(xiàn)象被稱為旁觀者效應(yīng)，允許釋放的MMAE殺死CD30陽性和CD30陰性的腫瘤細(xì)胞。

類似地，這種第二代連接子（mc-VC-PABC）被用于Polivy，一種將MMAE與polatuzumab（抗CD79b單抗）偶聯(lián)的ADC，于2019年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

第三代ADC

由于前兩代ADC包括單抗的內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)或再循環(huán)有關(guān)的干擾、抗原的脫落以及 ADC 的溶酶體降解缺陷都會(huì)導(dǎo)致藥物釋放的減少，從而影響 ADCs 的療效。因此，亟需開發(fā)與生物偶聯(lián)、載體形式、連接子或毒性藥物相關(guān)的新技術(shù)，以拓寬 ADC 的應(yīng)用領(lǐng)域，第三代ADC應(yīng)運(yùn)而生。

位點(diǎn)特異性的ADC

盡管ADC取得了越來越大的成功，但直到2019年，市場(chǎng)上每一個(gè)批準(zhǔn)的ADC都是以異質(zhì)混合物的形式存在的，單抗上的細(xì)胞毒性藥物數(shù)量不同且分布在不同的地方，導(dǎo)致了生產(chǎn)過程中的分析問題。事實(shí)上，DAR是不受控制的，這種復(fù)雜的混合物會(huì)顯著影響ADC的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效。

裸抗體可能是一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，弱DAR偶聯(lián)物的療效較差，而具有高DAR的抗體在血漿中會(huì)被迅速消除，從而損害了ADC的治療窗口。為了拓寬ADCs的治療指數(shù)，自2008年以來，區(qū)域特異性生物結(jié)合方法得到廣泛發(fā)展。這些位點(diǎn)特異性方法可分為三類：（i）天然或非天然氨基酸的生物偶聯(lián)，（ii）使用酶的生物偶聯(lián)或（iii）基于連接物的生物偶聯(lián)。

第一種方法是通過抗體工程引入特定的氨基酸。Junutula和他在Genentech的同事是先驅(qū)者，他們通過在靶向卵巢癌抗原MUC16的單克隆抗體的265位氨基酸與Adcetris®連接子進(jìn)行定點(diǎn)生物偶聯(lián)，開發(fā)出一種ADC。為此，他們?cè)趩慰寺】贵w的氨基酸序列中引入了兩種半胱氨酸，選擇了這兩種半胱氨酸來保持IgG折疊和與抗原結(jié)合。

將得到的TDC（ADC-硫單抗）與使用傳統(tǒng)隨機(jī)生物結(jié)合方法生成的ADC進(jìn)行比較。

兩種ADC在小鼠異種移植模型中均有效，但TDC在大鼠和食蟹猴體內(nèi)的耐受性高于ADC，并且在體內(nèi)表現(xiàn)出較低的全身毒性。受此策略的啟發(fā)，Seattle Genetics和Spirogen開發(fā)了一種類似的技術(shù)，稱為MAIA，通過在mAb關(guān)鍵區(qū)域的239位引入絲氨酸半胱氨酸突變，實(shí)現(xiàn)PBD二聚體的生物偶聯(lián)。

第二種可能性是使用酶介導(dǎo)的區(qū)域特異性生物結(jié)合技術(shù)。谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶催化天然單抗的谷氨酰胺側(cè)鏈與含有伯胺的分子之間形成酰胺鍵�；�于此，Innate Pharma已經(jīng)開發(fā)了一種使用谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶構(gòu)建ADC的三步方法，如下圖所示。

最后，區(qū)域特異性ADC也可以從天然單抗中產(chǎn)生。

在這一策略中，由創(chuàng)新的二溴甲基酰胺（DBM）或二噻吩基馬來酰亞胺（DSPh）組成的異質(zhì)雙功能連接體可以通過區(qū)域特異性生物偶聯(lián)產(chǎn)生更均勻和更穩(wěn)定的ADC，DAR為4。

其它ADC形式

盡管其療效顯著，但大多數(shù)針對(duì)實(shí)體腫瘤的ADC并沒有超過2期臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，這表明，為了進(jìn)入市場(chǎng)，還需要優(yōu)化其他參數(shù)。ADC的有效性受到其大�。�150 kDa）的限制，與腫瘤的穿透和吸收不良有關(guān)。除了IgG的大小，現(xiàn)在人們認(rèn)為IgG的Fc部分對(duì)于ADC的療效來說是不必要的，甚至是不需要的，事實(shí)上，由FcRn誘導(dǎo)的ADC半衰期較長(zhǎng)增加了對(duì)健康組織的暴露，而FcγR與內(nèi)皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)發(fā)生交叉反應(yīng)，這兩種現(xiàn)象與靶外毒性有關(guān)。

較小的結(jié)合形式已被探索以彌補(bǔ)這些缺點(diǎn)，特別是肽、單域抗體片段（sdAb或VHH）、單鏈抗體（scFv）、抗原結(jié)合片段（Fab）或使用CHε4結(jié)構(gòu)域二聚化的小免疫蛋白（SIP）。作為該策略的一部分，最近，auristatin衍生物與抗HER2單鏈抗體（源自曲妥珠單抗）的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)產(chǎn)生了兩種新的單鏈抗體藥物偶聯(lián)物（SDCs）。

與天然單鏈抗體相比，這兩種SDC保持了對(duì)HER2的親和力，并且能夠在體外有效地殺死SK-BR-3her2陽性細(xì)胞（EC50分別為0.68nm和0.32nm），對(duì)HER2陰性MCF-7細(xì)胞無影響。

盡管DAR為1的SDC不如相應(yīng)的DAR為4的ADC強(qiáng)大，但這項(xiàng)工作代表了設(shè)計(jì)具有更高DAR的更有效的小型結(jié)合物的第一步，為進(jìn)一步的體內(nèi)或甚至臨床研究開辟了道路，以評(píng)估其對(duì)實(shí)體瘤的潛力。

目前以HER2為靶點(diǎn)的ADC在清除表達(dá)相對(duì)較低HER2+癌細(xì)胞方面是無效的。因此，只有大約20%的乳腺癌患者有資格接受HER2靶向治療。此外，HER2表達(dá)的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性最終導(dǎo)致最初對(duì)治療有反應(yīng)的患者復(fù)發(fā)。為了在具有更廣泛HER2表達(dá)范圍的癌細(xì)胞中獲得有效的抗腫瘤活性，MedImmune開發(fā)了針對(duì)HER2的雙翼ADC IMMU4276。

與Kadcyla®相比，在代表不同亞群患者的各種腫瘤模型中，這種雙翼ADC顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。此外，兩個(gè)組合突變（L234F和S239C）減少了與FcγR的結(jié)合，以減少FcγR介導(dǎo)的正常組織中ADC特異性內(nèi)化，從而減少了血小板減少等副作用的發(fā)生。不幸的是，由于高肝毒性，2018年該ADC也在臨床停止。

新靶標(biāo)和相關(guān)釋放系統(tǒng)

在富含細(xì)胞間質(zhì)的實(shí)體瘤中，在癌細(xì)胞表面靶向內(nèi)化抗原是非常困難的。因此，一種新的方法被開發(fā)出來，由腫瘤微環(huán)境（基質(zhì)或血管系統(tǒng)）代替癌細(xì)胞。在這種策略中，細(xì)胞外蛋白酶和細(xì)胞外基質(zhì)的其他成分（如酸性介質(zhì)或還原性谷胱甘肽）可用于有效的細(xì)胞外釋放用于非內(nèi)化ADC的細(xì)胞毒性。

纖維連接蛋白是腫瘤內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)的一種成分，與癌細(xì)胞表面相比，更容易獲得免疫結(jié)合。SIP形式是單鏈抗體片段與人IgEεCH4結(jié)構(gòu)域融合的結(jié)果。SIP（F8）在C-末端位置用兩個(gè)未成對(duì)的半胱氨酸殘基生成，允許兩個(gè)DM1分子進(jìn)行區(qū)域特異性生物偶聯(lián)，以產(chǎn)生SIP（F8）-SS-DM1的DAR=2的偶聯(lián)物。

在治療實(shí)驗(yàn)中，SIP（F8）-SS-DM1比IgG（F8）-SS-DM1的類似物效果更好。

在F9畸胎瘤小鼠模型中，以5mg/kg 5次注射給藥，以相等（等摩爾）劑量在體內(nèi)比較兩種偶聯(lián)物。SIP偶聯(lián)物使五分之四的小鼠腫瘤完全緩解，而IgG結(jié)合物僅觀察到有限的腫瘤緩解。這兩種結(jié)合物也被證明在細(xì)胞毒性DM1釋放動(dòng)力學(xué)方面存在顯著差異。非內(nèi)化ADC的優(yōu)點(diǎn)是避開了免疫結(jié)合物內(nèi)化的某些抵抗機(jī)制，而區(qū)域特異性生物結(jié)合方法控制DAR，避免了DAR為0的成分出現(xiàn)。

新型細(xì)胞毒性藥物

新的細(xì)胞毒藥物已經(jīng)被開發(fā)出來，以靶向低抗原表達(dá)或?qū)�auristatins或maytansinoids耐藥的癌細(xì)胞。為此，人們開發(fā)了PBD二聚體，這些二聚體的分子結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)烷基化亞胺官能團(tuán)，能夠與DNA形成共價(jià)鍵。PBD二聚體比傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物（MMAE或DM1）的效力高約50-100倍。Spirogen和Seattle Genetics將PBD二聚體作為ADC細(xì)胞毒性物質(zhì)引入，并開發(fā)了SGN-CD33A（vadastuximab-Talinine）和SGN-CD70A，然而很不幸，這兩種基于PBD的ADC最近在III期臨床試驗(yàn)中被迫停止。SGN-CD33A與致命感染和可能的肝毒性導(dǎo)致的較高的患者死亡率相關(guān)，而SGN-CD70A與血小板減少有關(guān)。

雖然在臨床試驗(yàn)期間停止了使用talirine的ADC，但兩個(gè)使用相應(yīng)的tesirine的ADC處于臨床研究的高級(jí)階段。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T或SC16LD6.5）是由abbvie（Stemcentrx）開發(fā)的抗DLL3 ADC，在小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。

ADC Therapeutics開發(fā)了loncastuximab-tesirine（ADCT-402）和camidanlumab-tesirine（ADCT-301），這兩種藥物都在關(guān)鍵的II期臨床階段分別針對(duì)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和霍奇金淋巴瘤進(jìn)行了測(cè)試。

Genentech最近開發(fā)了一種新的抗CD22-NMS249 ADC，新的蒽環(huán)類化合物命名為PNU-159682。蒽環(huán)類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的化療藥物之一，在治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）方面非常有效。該ADC使用MC-VC-PAB-DEA接頭，帶有一個(gè)加長(zhǎng)的自鎖間隔區(qū)，除了傳統(tǒng)的PAB外，還包括N，N′-二甲基乙二胺（DEA）。在體內(nèi)，這種抗CD22-NMS249 ADC在異種移植瘤模型中與抗CD22-VC-MMAE ADC一樣有效，而在基于抗CD22-VC-MMAE ADC的細(xì)胞系的模型中仍然有效。證明了蒽環(huán)類ADC在治療MMAE耐藥癌癥中的有效性。

作為先前所述ADC的替代品，海德堡制藥公司開發(fā)了一種稱為ATAC（針對(duì)抗體靶向鵝膏蛋白結(jié)合物）的專利技術(shù)，該技術(shù)基于強(qiáng)RNA聚合酶II抑制劑。α-和β-鵝膏堿是兩種著名的鵝膏毒素，在四十多年前的蘑菇中鑒定出來。HDP-101是由HDP30.2115（α-鵝膏蛋白的穩(wěn)定類似物）通過組織蛋白酶B敏感連接物與靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA，CD269）的硫單抗（由Genentech設(shè)計(jì)）定點(diǎn)偶聯(lián)，產(chǎn)生DAR為2的ATAC。

BCMA已經(jīng)成為治療多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)非常有選擇性的靶點(diǎn)。在體內(nèi)，在多發(fā)性骨髓瘤的各種異種移植模型中，HDP-101導(dǎo)致小鼠腫瘤完全緩解，安全性研究在小鼠和猴子身上確定了一個(gè)非常有利的治療窗口。ATACs是一類非常有前途的化合物，但目前仍處于臨床前階段。

第三代的成功典范：Enhertu和Trodelvy

在許多開發(fā)ADC的公司中，Immunomedics設(shè)計(jì)了一個(gè)令人驚訝的ADC，通過三重賭注：構(gòu)建一個(gè)針對(duì)稍微過表達(dá)靶點(diǎn)的ADC，使用了一個(gè)混合了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外釋放的系統(tǒng)，以及比常規(guī)使用的有效載荷更弱的毒性藥物。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一種抗TROP-2單抗，通過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來酰亞胺連接體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)。

FDA于2020年4月批準(zhǔn)，這一成就令人印象深刻，因?yàn)檫@種ADC用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒有有效的治療藥物。這種ADC的另一個(gè)有趣的特點(diǎn)是：包括聚乙二醇化單元的連接結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使得該ADC的DAR高達(dá)7.6，而不會(huì)影響其耐受性或效率。DAR=4長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是最佳的，但這一說法現(xiàn)在只適用于已知認(rèn)可的ADC，其有效載荷為DM1或MMAE的第二代接頭。

同樣，為了使伊立替康衍生物與精心設(shè)計(jì)的連接體結(jié)合，日本第一三共公司開發(fā)了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一種比SN-38體外對(duì)癌細(xì)胞活性高10倍的細(xì)胞毒性劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者殺傷效應(yīng)殺死鄰近的癌細(xì)胞，這在異質(zhì)性腫瘤中是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，但半衰期短，可避免靶外毒性。

通過對(duì)蛋白水解敏感的馬來酰亞胺連接體將DXd生物結(jié)合到抗HER2曲妥珠單抗半胱氨酸殘基上，使得獲得均勻DAR為7.7的共軛fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。盡管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血漿中非常穩(wěn)定。

DS-8201a能夠在體內(nèi)有效地將DXd輸送到異質(zhì)性腫瘤中，并顯示出很高的治療效果。去年，在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的III期臨床研究中，DS-8201a成功地與T-DM1進(jìn)行了比較，并最終于2019年12月底獲得FDA批準(zhǔn)。

ADC的毒性

Gemtuzumab-Ozogamicin

Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）于2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療某些急性髓細(xì)胞白血病（AML）患者。2001年，由于觀察到靜脈阻塞性疾病的病例，F(xiàn)DA發(fā)出了警告。2004年，一項(xiàng)隨機(jī)研究比較了傳統(tǒng)療法以及與Mylotarg 聯(lián)合的效果，結(jié)果由于后者死亡率的增加而提前停止試驗(yàn)。2010年Mylotarg從除日本外的大多數(shù)市場(chǎng)撤出。

由于第一次臨床研究中可用的分析方法有限，Mylotarg后來才被確定為DAR方面的異質(zhì)產(chǎn)品。雖然理論DAR值在2.5左右，但藥物中50%以上的抗體沒有被偶聯(lián)，其他抗體的DAR值為4或5。同時(shí)，Mylotarg僅確定一個(gè)劑量的方案難以獲得滿意的治療指數(shù)，不得不放棄開發(fā)。

然而，后續(xù)法國(guó)急性白血病協(xié)會(huì)（ALFA）的研究表明，將給藥分為三個(gè)劑量，既提高了存活率，又沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件。于是，Mylotarg于2017又重新獲批上市。。

Brentuximab Vedotin

Brentuximab vedotin（Adcetris)于2011年被批準(zhǔn)用于治療某些表達(dá)CD30的淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。然而，Adcetris作為單藥治療，臨床上表現(xiàn)出潛在的嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，這是抗血小板藥物的典型副作用。另一方面，觀察到進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的罕見而嚴(yán)重的病例。

另外，Adcetris與博萊霉素（一種治療霍奇金病的常用藥物）聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致不可接受的肺毒性，這種組合因此被排除。

ADC的典型或非預(yù)期毒性

根據(jù)ADC的有效載荷藥物分類，如微管破壞劑（auristatins和maytansinoids）、抗有絲分裂抑制劑（KSPis）或DNA損傷藥物（calichaemycin和PBD），某些毒性是可以預(yù)期觀察到的。這些包括可達(dá)4級(jí)的骨髓毒性，敏感的神經(jīng)和生長(zhǎng)毒性。

另一方面，也報(bào)告一些在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物上沒有觀察到的的副作用。這些包括眼部毒性，如角膜炎或含有MMAF或DM4的ADC引起的角膜沉積物，這可能構(gòu)成這些ADC藥物的限制性毒性。Kadcyla已經(jīng)證明會(huì)增加放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些非預(yù)期毒性的理解和管理對(duì)優(yōu)化使用這些藥物是至關(guān)重要的。

ADC耐藥的機(jī)制

ADCs在腫瘤靶細(xì)胞水平上的作用機(jī)制包括幾個(gè)階段：與抗原結(jié)合，內(nèi)化，藥物釋放（主要在溶酶體中），藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)中，藥物作用于靶標(biāo)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些步驟中的每一步都可能與體外或體內(nèi)的臨床前研究所提示的抗藥性有關(guān)：

（i）靶抗原的下調(diào)和/或抗體的結(jié)合、內(nèi)化、運(yùn)輸或再循環(huán)缺陷；

（ii）ADC的溶酶體降解缺陷或溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)體如SLC46A3的表達(dá)減少，導(dǎo)致胞漿中有效載荷的釋放降低；

（iii）微管蛋白或微管動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)劑的改變；

（iv）通過上調(diào)耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體如MDR1減少藥物在細(xì)胞內(nèi)的滯留。

這些潛在耐藥機(jī)制的臨床相關(guān)性仍有待證實(shí)。事實(shí)上，在ADC治療開始前和治療后復(fù)發(fā)期間獲取腫瘤樣本是很復(fù)雜的。另外，在聯(lián)合治療的背景下，從其他藥物中辨別抗ADC的耐藥機(jī)制也同樣復(fù)雜。

小結(jié)

在過去的十年中，ADCs已經(jīng)通過選擇更好的細(xì)胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進(jìn)。然而，它仍存在一些局限性（如有限的實(shí)體瘤滲透性和毒性）以及耐藥機(jī)制的出現(xiàn)。

為了克服這些局限性，人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統(tǒng)、非內(nèi)化抗原靶點(diǎn)、新的細(xì)胞毒性藥物和位點(diǎn)特異性生物偶聯(lián)方法來促進(jìn)ADC的發(fā)展。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證，但這一領(lǐng)域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結(jié)果。相信ADC未來的十年將會(huì)迎來更加輝煌的前景。

參考文獻(xiàn)：
1. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245