脂肪的合成、調(diào)控機(jī)制及與肥胖等不同疾病機(jī)理的關(guān)聯(lián)
脂肪是機(jī)體和細(xì)胞的重要組成部分，發(fā)揮著關(guān)鍵的生理作用。很多人都認(rèn)為脂肪僅與肥胖相關(guān)，但近些年的研究表明脂肪還與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管健康、糖尿病、脂肪肝、鐵死亡等多種疾病的生理和病理過(guò)程密切相關(guān)。在這樣的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域中，大量高分文獻(xiàn)如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。AbMole將與您一起深入探索脂肪與不同疾病的重要關(guān)聯(lián)。
一、脂肪的合成與調(diào)控機(jī)制
1. 脂肪的合成機(jī)制
脂肪生成（即Lipogenesis）是一個(gè)復(fù)雜精細(xì)的生化過(guò)程，由多種酶協(xié)同作用將碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪（圖1）。細(xì)胞以葡萄糖為最初底物，經(jīng)三羧酸循環(huán)合成檸檬酸鹽隨后生成乙酰輔酶A（CoA）和丙二酰-CoA，接著通過(guò)一系列縮合反應(yīng)和脫羧過(guò)程，逐步構(gòu)建出棕櫚酸并將其作為前體物質(zhì)合成其他脂肪酸，并最終與甘油結(jié)合形成甘油三脂（TAG），即我們熟知的脂肪，過(guò)量的脂肪和脂肪酸會(huì)儲(chǔ)存在脂滴中（由此看出要控制脂肪積累，減少糖類攝入很重要）。高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽，盡在AbMole。
圖1 脂肪酸及脂肪的生物合成途徑1
2. 脂肪的合成調(diào)控機(jī)制
脂肪合成系統(tǒng)涉及到變構(gòu)調(diào)節(jié)、共價(jià)修飾和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)（圖2）。變構(gòu)調(diào)節(jié)包括檸檬酸鹽等部分底物對(duì)相關(guān)催化酶的活性調(diào)控，而共價(jià)修飾以各種激酶的磷酸化為主，上述機(jī)制已被大家熟知，這里主要介紹轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。甾醇調(diào)節(jié)元件（SREBP）是一種帶有亮氨酸拉鏈的轉(zhuǎn)錄因子，SREBP會(huì)和其伴生蛋白SCAP結(jié)合形成復(fù)合物并鉚釘在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中甾醇水平較低時(shí)，SREBPs/SCAP復(fù)合物會(huì)通過(guò)膜泡運(yùn)輸完成由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的移位，并在進(jìn)入高爾基體后被蛋白裂解酶，裂解后的SREBP轉(zhuǎn)入細(xì)胞核并激活其靶基因表達(dá)。碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)是另一種轉(zhuǎn)錄因子，可結(jié)合目標(biāo)基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域的ChRE（一段特殊序列），ChREBP會(huì)在高糖條件下激活并調(diào)控葡萄糖激酶、脂肪合成酶的表達(dá)。肝臟X受體(LXR)是一類分布在肝臟細(xì)胞中的脂質(zhì)激活核受體，主要與膽固醇的代謝有關(guān)，也有文獻(xiàn)表明LXRs還參與膜穩(wěn)態(tài)和葡萄糖攝取調(diào)節(jié)。
圖2 脂肪合成系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制2
二、脂肪與相關(guān)疾病
1. 脂肪與惡性腫瘤
已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖與惡性腫瘤特別是甲狀腺癌和直腸癌的形成高度相關(guān)。在肥胖癥中，脂肪組織的免疫細(xì)胞會(huì)促進(jìn)炎癥引起纖維化，由此導(dǎo)致的組織硬度增加和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)（細(xì)胞將來(lái)自細(xì)胞外空間的機(jī)械力轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路的過(guò)程）是腫瘤發(fā)生的重要因素（圖3）3，并且脂肪組織中的一些巨噬細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也有證據(jù)表明肥胖似乎會(huì)引起T細(xì)胞表面PD-1的高表達(dá)，這有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。
圖3 癌癥發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中 脂肪細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間的相互作用3
2. 脂肪與非酒精型脂肪肝
非酒精性脂肪肝是一種慢性肝臟疾病，高糖高脂飲食條件下肝細(xì)胞內(nèi)脂肪生成速度過(guò)快，便會(huì)在肝細(xì)胞內(nèi)形成脂滴，脂滴的積累將會(huì)引起肝臟組織的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并導(dǎo)致促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和釋放，進(jìn)一步加重肝損傷和炎癥反應(yīng)并會(huì)引起纖維化和肝硬化，并最終導(dǎo)致非酒精性脂肪肝4。
3. 脂肪與鐵死亡
鐵死亡是近些年新發(fā)現(xiàn)的一種程序性細(xì)胞死亡的形式，也是生命科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重點(diǎn)研究領(lǐng)域，鐵死亡涉及活性氧（ROS）對(duì)細(xì)胞膜上含有多不飽和脂肪酸（PUFA）的磷脂分子的氧化，并最終導(dǎo)致細(xì)胞膜的功能的丟失和細(xì)胞的死亡，部分學(xué)者認(rèn)為脂滴中的脂肪可能是一個(gè)重要的PUFA庫(kù)，通過(guò)提供PUFA摻入磷脂而導(dǎo)致鐵死亡5。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，脂滴在鐵死亡過(guò)程中起到負(fù)面作用，即脂滴可以整合PUFA，這很有可能是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制6�？傊魏苡锌赡芡ㄟ^(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的脂肪水平特別是PUFA在鐵死亡中起到“雙刃劍”的角色，其具體的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究和闡明。AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
4. 脂肪與神經(jīng)疾病
脂肪過(guò)度積累狀態(tài)不僅干擾了脂肪組織本身的功能，還間接影響了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致胰島素作用的敏感性降低，即胰島素抵抗。有研究表明胰島素抵抗與長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)共同作用于機(jī)體，會(huì)激發(fā)氧化應(yīng)激與慢性炎癥反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)元造成直接傷害，促使神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而損害了記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能7。
5. 脂肪與2型糖尿�。═2D）
脂肪儲(chǔ)存部位似乎對(duì)T2D的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。研究顯示腹內(nèi)、肝臟、胰腺和骨骼肌中的脂肪堆積與T2D發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這些脂肪會(huì)影響肝臟胰島素抵抗、胰腺胰島素分泌受損和肌肉胰島素抵抗，T2D的發(fā)生可能取決于這三種機(jī)制間復(fù)雜的相互作用8。脂滴作為細(xì)胞器中儲(chǔ)存脂肪的機(jī)制可能有利于脂肪水平的穩(wěn)定并對(duì)T2D起到抑制作用。
在廣泛的脂肪相關(guān)研究中，各種抑制劑，激動(dòng)劑，天然產(chǎn)物發(fā)揮著重要的作用，AbMole熱門(mén)推薦：
參考文獻(xiàn)
1. Nat Metab. 2023 May;5(5):735-759. doi: 10.1038/s42255-023-00786-y.
2. Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr;21(4):283-305. doi: 10.1038/s41573-021-00367-2.
3. Trends Cancer. 2018 May;4(5):374-384. doi: 10.1016/j.trecan.2018.03.004.
4. Annu Rev Pathol. 2018 Jan 24;13:321-350. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043617.
5. Autophagy. 2024 Jun;20(6):1213-1246. doi: 10.1080/15548627.2024.2319901.
6. Cell Metab. 2021 Aug 3;33(8):1701-1715.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2021.05.016. Epub 2021 Jun 11.
7. Neurology. 2024 Aug 27;103(4):e209659. doi: 10.1212/WNL.0000000000209659.
8. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2071-2085. doi: 10.1056/NEJMra2216691.
一、脂肪的合成與調(diào)控機(jī)制
1. 脂肪的合成機(jī)制
脂肪生成（即Lipogenesis）是一個(gè)復(fù)雜精細(xì)的生化過(guò)程，由多種酶協(xié)同作用將碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪（圖1）。細(xì)胞以葡萄糖為最初底物，經(jīng)三羧酸循環(huán)合成檸檬酸鹽隨后生成乙酰輔酶A（CoA）和丙二酰-CoA，接著通過(guò)一系列縮合反應(yīng)和脫羧過(guò)程，逐步構(gòu)建出棕櫚酸并將其作為前體物質(zhì)合成其他脂肪酸，并最終與甘油結(jié)合形成甘油三脂（TAG），即我們熟知的脂肪，過(guò)量的脂肪和脂肪酸會(huì)儲(chǔ)存在脂滴中（由此看出要控制脂肪積累，減少糖類攝入很重要）。高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽，盡在AbMole。
圖1 脂肪酸及脂肪的生物合成途徑12. 脂肪的合成調(diào)控機(jī)制
脂肪合成系統(tǒng)涉及到變構(gòu)調(diào)節(jié)、共價(jià)修飾和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)（圖2）。變構(gòu)調(diào)節(jié)包括檸檬酸鹽等部分底物對(duì)相關(guān)催化酶的活性調(diào)控，而共價(jià)修飾以各種激酶的磷酸化為主，上述機(jī)制已被大家熟知，這里主要介紹轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。甾醇調(diào)節(jié)元件（SREBP）是一種帶有亮氨酸拉鏈的轉(zhuǎn)錄因子，SREBP會(huì)和其伴生蛋白SCAP結(jié)合形成復(fù)合物并鉚釘在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中甾醇水平較低時(shí)，SREBPs/SCAP復(fù)合物會(huì)通過(guò)膜泡運(yùn)輸完成由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的移位，并在進(jìn)入高爾基體后被蛋白裂解酶，裂解后的SREBP轉(zhuǎn)入細(xì)胞核并激活其靶基因表達(dá)。碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)是另一種轉(zhuǎn)錄因子，可結(jié)合目標(biāo)基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域的ChRE（一段特殊序列），ChREBP會(huì)在高糖條件下激活并調(diào)控葡萄糖激酶、脂肪合成酶的表達(dá)。肝臟X受體(LXR)是一類分布在肝臟細(xì)胞中的脂質(zhì)激活核受體，主要與膽固醇的代謝有關(guān)，也有文獻(xiàn)表明LXRs還參與膜穩(wěn)態(tài)和葡萄糖攝取調(diào)節(jié)。
圖2 脂肪合成系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制2二、脂肪與相關(guān)疾病
1. 脂肪與惡性腫瘤
已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖與惡性腫瘤特別是甲狀腺癌和直腸癌的形成高度相關(guān)。在肥胖癥中，脂肪組織的免疫細(xì)胞會(huì)促進(jìn)炎癥引起纖維化，由此導(dǎo)致的組織硬度增加和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)（細(xì)胞將來(lái)自細(xì)胞外空間的機(jī)械力轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路的過(guò)程）是腫瘤發(fā)生的重要因素（圖3）3，并且脂肪組織中的一些巨噬細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也有證據(jù)表明肥胖似乎會(huì)引起T細(xì)胞表面PD-1的高表達(dá)，這有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。
圖3 癌癥發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中 脂肪細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間的相互作用32. 脂肪與非酒精型脂肪肝
非酒精性脂肪肝是一種慢性肝臟疾病，高糖高脂飲食條件下肝細(xì)胞內(nèi)脂肪生成速度過(guò)快，便會(huì)在肝細(xì)胞內(nèi)形成脂滴，脂滴的積累將會(huì)引起肝臟組織的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并導(dǎo)致促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和釋放，進(jìn)一步加重肝損傷和炎癥反應(yīng)并會(huì)引起纖維化和肝硬化，并最終導(dǎo)致非酒精性脂肪肝4。
3. 脂肪與鐵死亡
鐵死亡是近些年新發(fā)現(xiàn)的一種程序性細(xì)胞死亡的形式，也是生命科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重點(diǎn)研究領(lǐng)域，鐵死亡涉及活性氧（ROS）對(duì)細(xì)胞膜上含有多不飽和脂肪酸（PUFA）的磷脂分子的氧化，并最終導(dǎo)致細(xì)胞膜的功能的丟失和細(xì)胞的死亡，部分學(xué)者認(rèn)為脂滴中的脂肪可能是一個(gè)重要的PUFA庫(kù)，通過(guò)提供PUFA摻入磷脂而導(dǎo)致鐵死亡5。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，脂滴在鐵死亡過(guò)程中起到負(fù)面作用，即脂滴可以整合PUFA，這很有可能是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制6�？傊魏苡锌赡芡ㄟ^(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的脂肪水平特別是PUFA在鐵死亡中起到“雙刃劍”的角色，其具體的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究和闡明。AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
4. 脂肪與神經(jīng)疾病
脂肪過(guò)度積累狀態(tài)不僅干擾了脂肪組織本身的功能，還間接影響了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致胰島素作用的敏感性降低，即胰島素抵抗。有研究表明胰島素抵抗與長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)共同作用于機(jī)體，會(huì)激發(fā)氧化應(yīng)激與慢性炎癥反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)元造成直接傷害，促使神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而損害了記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能7。
5. 脂肪與2型糖尿�。═2D）
脂肪儲(chǔ)存部位似乎對(duì)T2D的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。研究顯示腹內(nèi)、肝臟、胰腺和骨骼肌中的脂肪堆積與T2D發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這些脂肪會(huì)影響肝臟胰島素抵抗、胰腺胰島素分泌受損和肌肉胰島素抵抗，T2D的發(fā)生可能取決于這三種機(jī)制間復(fù)雜的相互作用8。脂滴作為細(xì)胞器中儲(chǔ)存脂肪的機(jī)制可能有利于脂肪水平的穩(wěn)定并對(duì)T2D起到抑制作用。
在廣泛的脂肪相關(guān)研究中，各種抑制劑，激動(dòng)劑，天然產(chǎn)物發(fā)揮著重要的作用，AbMole熱門(mén)推薦：
| 目錄號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 功能描述 |
| M10052 | Fatostatin | 脂肪抑制素，SREBP抑制劑 |
| M20774 | CTPI-2 | 用于肥胖相關(guān)研究 |
| M29986 | MAGL-IN-5 | 脂肪酶抑制劑 |
| M2456 | Biotin | 用于脂肪代謝研究 |
| M20891 | Grape Seed Extract | 脂肪代謝酶、胰脂肪酶和脂蛋白脂肪酶有抑制作用 |
| M4256 | Gomisin J | 用于肥胖與脂肪肝相關(guān)研究 |
| M9289 | E6446 dihydrochloride | 抑制脂肪形成分化和肝脂肪生成 |
| M4732 | Palmitic acid | 用于建立細(xì)胞脂肪變性模型 |
| M54723 | Palmitic acid sodium | 用于建立細(xì)胞脂肪變性模型 |
| M5387 | Acipimox | 抑制游離脂肪水平 |
| M6890 | Lalistat 2 | 脂肪酶抑制劑 |
| M10650 | Periplogenin | 用于銀屑病相關(guān)研究，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化 |
| M7160 | Pristimerin | 高效可逆的單酰基甘油脂肪酶(MGL)抑制劑 |
| M3596 | Taurine �；撬� | Taurine 有激活脂肪細(xì)胞自噬 (autophagy) 的能力 |
| M4153 | Genistin 染料木苷 | 抗脂肪生成劑 |
| M4155 | Soyasaponin Ab | 用于肥胖相關(guān)研究 |
1. Nat Metab. 2023 May;5(5):735-759. doi: 10.1038/s42255-023-00786-y.
2. Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr;21(4):283-305. doi: 10.1038/s41573-021-00367-2.
3. Trends Cancer. 2018 May;4(5):374-384. doi: 10.1016/j.trecan.2018.03.004.
4. Annu Rev Pathol. 2018 Jan 24;13:321-350. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043617.
5. Autophagy. 2024 Jun;20(6):1213-1246. doi: 10.1080/15548627.2024.2319901.
6. Cell Metab. 2021 Aug 3;33(8):1701-1715.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2021.05.016. Epub 2021 Jun 11.
7. Neurology. 2024 Aug 27;103(4):e209659. doi: 10.1212/WNL.0000000000209659.
8. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2071-2085. doi: 10.1056/NEJMra2216691.
- BAFF蛋白的特性、功能及在自身免疫性疾病中的作用和檢測(cè)應(yīng)用
- 免疫調(diào)控關(guān)鍵靶點(diǎn)Toll樣受體（TLR）的分類及其常用抑制劑全解析
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