免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子IL-21相關(guān)功能與應(yīng)用的介紹
2000年，美國華盛頓大學(xué)的Parrish-Novak等人在構(gòu)建一個具有預(yù)測信號肽和兩性分子螺旋的表達(dá)序列時，發(fā)現(xiàn)了一段編碼Ⅰ類細(xì)胞因子受體的cDNA序列, 并將其編碼的蛋白質(zhì)命名為白介素21受體(Interleukine 21 receptor, IL-21R), 隨后從活化的人CD3+ T細(xì)胞中成功克隆出白介素21(Interleukine 21, IL-21)基因[1，2]。
一、相關(guān)結(jié)構(gòu)與受體
IL-21是常見的細(xì)胞因子受體γ鏈家族成員，是一種四α螺旋束Ⅰ型的細(xì)胞因子。人IL-21基因定位于4q26-27，編碼162個氨基酸組成的Il-21多肽前體。IL-21的成熟蛋白為133個氨基酸（相對分子質(zhì)量約為15000 Da）。人IL-21編碼基因距離IL-2編碼基因僅有約180kbp，而IL-15則位于稍遠(yuǎn)一點(diǎn)的4q31。IL-21與IL-2有13.7%的相似性，與IL-15有20%同源性，這三個細(xì)胞因子內(nèi)含子和外顯子的結(jié)構(gòu)十分相似。在結(jié)構(gòu)上，IL-21跟IL-15在相同的位置有兩對相同的半胱氨酸殘基，其中一對在IL-2、IL-4和GM-CSF中具有保守型，另一對則是IL-15和IL-21特有的，由此看出IL-21是IL-15結(jié)構(gòu)上最相近的細(xì)胞因子。
IL-21的受體——IL-21R是一個二聚體，包含了受體亞單位IL-21Ra和該家族其他成員共用的亞單位γc[3]。IL-21Ra作為一種跨膜蛋白，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)包含了一個細(xì)胞因子結(jié)合結(jié)構(gòu)域，此結(jié)構(gòu)域具有一個WSXWS的保守表型以及一對配對半胱氨酸殘基，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)具有保守的Box1和Box2元件，它們對信號的傳導(dǎo)非常重要，保障了信號傳導(dǎo)的穩(wěn)定性。
二、相關(guān)生物學(xué)功能
IL-21與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15同屬IL-2細(xì)胞因子超家族成員，因此它們共用受體亞單位γ鏈，在促進(jìn)和維持T淋巴細(xì)胞群中起主要作用。IL-21R以同源二聚體形式存在，其胞內(nèi)區(qū)可能有STAT5錨定位點(diǎn)，且γ鏈?zhǔn)荌L-21R復(fù)合物的必需亞單位，參與IL-21R的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此IL-21R可以激活STAT信號通路（下游靶蛋白包括JAK1、JAK2、JAK3、STAT3和STAT5等），促進(jìn)細(xì)胞增殖。當(dāng)γ鏈與相應(yīng)的配體（如IL-21）結(jié)合后，引起JAK3的磷酸化，并將信號傳導(dǎo)給下游效應(yīng)分子發(fā)揮作用[4]。但當(dāng)γc鏈的中和抗體作用時，細(xì)胞失去了對IL-21與IL-21R信號的反應(yīng)，在IL-21R與IL-21結(jié)合后，即使沒有γc鏈，IL-21R仍可與Jak1結(jié)合，但卻不能使其磷酸化。
IL-21R廣泛表達(dá)于B、T、NK、DC等不同的免疫細(xì)胞。IL-21與IL-21R結(jié)合后，可以調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的增殖，并有效促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖及分化，在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。IL-21能結(jié)合不同種類的免疫細(xì)胞并將它們進(jìn)行活化，從而發(fā)揮多種不同的免疫學(xué)效應(yīng)：直接調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的增殖和凋亡，促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生和同種類型的轉(zhuǎn)換；增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和NKT細(xì)胞的細(xì)胞毒性；另外CD4+T細(xì)胞中的IL-21信號是Th17分化和T濾泡輔助細(xì)胞生成所必需的，后者支持B淋巴細(xì)胞分化和抗體生成。在培養(yǎng)NK細(xì)胞的過程中添加IL-21，可以顯著提高NK細(xì)胞的殺傷活性，這讓IL-21在NK細(xì)胞相關(guān)的藥物研發(fā)領(lǐng)域具備“一技之長”。
三、相關(guān)應(yīng)用研究
鑒于IL-21在先天免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞中的優(yōu)異表現(xiàn)，研究者們對其在抗腫瘤領(lǐng)域也產(chǎn)生了濃厚的興趣。近年來，大量的研究結(jié)果證實(shí)，IL-21在增強(qiáng)腫瘤免疫治療中具有巨大的作用，因而越來越多的研究者將精力投向了關(guān)于IL-21腫瘤治療相關(guān)的研究工作。
2021年2月11日，中國科學(xué)院生物物理研究所的研究人員在《Nature Communications》期刊上發(fā)表了一篇以“Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy”為題的科研論文[5]。
在該項(xiàng)研究中，他們開發(fā)了一種PD-1抗體和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），這種蛋白能在阻斷PD-1與PD-L1相互作用的同時將IL-21靶向到表達(dá)PD-1的T細(xì)胞。研究證實(shí)，在多種腫瘤模型中，這一融合蛋白具有強(qiáng)效的抗腫瘤作用。此外，他們認(rèn)為用完整的全人源PD-1抗體與IL-21融合的藥物對腫瘤的治療會更具潛力！
2020年3月17日，以Dalton Hermans和Sanjivan Gautam為核心的科研團(tuán)隊(duì)在學(xué)術(shù)頂刊《PNAS》上發(fā)表了題目為“Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8+ T cell stemness and antitumor immunity”的論文[6]。該項(xiàng)研究比較了IL-2和IL-21在誘導(dǎo)T細(xì)胞分化過程中T細(xì)胞代謝狀態(tài)的不同。研發(fā)表明，抑制乳酸脫氫酶的表達(dá)能夠在一定程度上促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞“干性”基因的表達(dá)，從而促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞殺傷效果。
毫無疑問，隨著科研人員對IL-21這一免疫細(xì)胞“百搭”因子研究的深入，IL-21抗腫瘤的作用及具體機(jī)制會得到進(jìn)一步的解析及闡述。IL-21在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用有望取得突破性的進(jìn)展，從而為人類戰(zhàn)勝腫瘤提供更多的解決方案。
產(chǎn)品優(yōu)勢：
- HEK293細(xì)胞表達(dá)、GMP級生產(chǎn)
- 高純度、高活性、高穩(wěn)定性
- ISO13485、ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證
數(shù)據(jù)測試：
重組人IL-21蛋白（GMP-TL509）可刺激NK-92細(xì)胞分泌IFN-γ，不同批次的細(xì)胞活性穩(wěn)定，具有高批間一致性。
重組人IL-21蛋白（GMP-TL509）可刺激NK-92細(xì)胞分泌IFN-γ，不同批次的細(xì)胞活性與進(jìn)口品牌對比，無明顯差異。
參考文獻(xiàn)：
[1]Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J. Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function. Nature. 2000;408:57-63.
[2]孫穩(wěn)平, 李云崗, 王會波. 白細(xì)胞介素21及其研究進(jìn)展. 動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2007;28:74-77.
[3]Habib T,Senadheera S,Weinberg K,et al.The common gamma chain(gamma c) is a required signaling component of the IL-21 receptor and supports IL-21-induced cell proliferation via JAK3.Biochemistry,2002,41(27):8725-8731.
[4]Jin H, Malek TR. Redundant and unique regulation of activated mouse B lymphocytes by IL-4 and IL-21. J Leukoc Biol. 2006;80:1416-1423.
[5]Li, Y., Cong, Y., Jia, M. et al. Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy. Nature Communications (2021)
[6]Dalton Hermans,Sanjivan Gautam,et al.Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8+ T cell stemness and antitumor immunity.Proc Natl Acad Sci U S A（2020）
標(biāo)簽：
IL-21
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