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基因基本信息
CSF1R中文名稱(chēng)為集落刺激因子1受體，也可以稱(chēng)為CD115，控制巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生、分化以及功能。該基因的突變與乳腺癌、慢性粒細(xì)胞白血病等多種類(lèi)型的癌癥發(fā)生相關(guān)。在這些腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，經(jīng)常可以觀察到CSF1R表達(dá)量或者功能的增加。如果從家族性的CSF1R突變角度來(lái)看，該基因的與一種遺傳性神經(jīng)罕見(jiàn)病——伴球狀體遺傳性彌漫性白質(zhì)腦�。℉DLS）具有密切相關(guān)。該基因位于人類(lèi)的5號(hào)染色體上，共有24個(gè)外顯子，氨基酸數(shù)量為972個(gè)。
 

表1. CSF1R的基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠資源庫(kù)有該種保存狀態(tài)的小鼠

CSF1R與伴球狀體遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病
HDLS是常染色體顯性疾病，主要表現(xiàn)為成年后開(kāi)始的認(rèn)知障礙、行為和情緒改變，輕度癱瘓、帕金森和癲癇樣病變等。一種說(shuō)法認(rèn)為該基因?qū)е铝?0%的腦白質(zhì)病。HDLS于1984年在瑞典的一個(gè)家系中被發(fā)現(xiàn)，但與CSF1R之間的關(guān)系直到2011年才首次被確定。在二代測(cè)序技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用之前，該疾病由于表型的多樣性常常會(huì)與其他的疾病混淆，造成誤診。該疾病發(fā)病率較低，且目前的研究大多來(lái)源于在日本（23個(gè)家系）、歐洲（36個(gè)家系）和美國(guó)（26個(gè)家系），中國(guó)在截止2020年中也提供了10個(gè)家系的研究數(shù)據(jù)。通常來(lái)說(shuō)，HDLS的發(fā)病時(shí)間大約在40-50歲之間，診斷后的患者的生存期為7年。且女性往往早于男性，原因尚不清楚，不過(guò)在患病率上不同性別沒(méi)有差異。在腦成像上，除了白質(zhì)異常，胼胝體變薄，白質(zhì)彌漫性病變和腦鈣化是標(biāo)志。該蛋白在大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)豐度較高。其配體(CSF1和白細(xì)胞介素-34)與CSF1R結(jié)合，在細(xì)胞表面形成受體同型二聚體，隨后通過(guò)自磷酸化激活CSF1R激活是啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的必要條件，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、維持和激活。
 

表2. HDLS疾病相關(guān)信息

該基因造成HDLS的突變絕大多數(shù)都集中在其胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了60種以上的突變，其中又有大部分屬于錯(cuò)義突變，說(shuō)明該基因的正常功能對(duì)突變特別敏感，稍有改變，就能引起功能的異常；此外還有一個(gè)致病突變是發(fā)生在N段信號(hào)肽區(qū)域，造成CSF1R定位失敗，從而被很快降解。
 

圖1. HDLS突變來(lái)源和CSF1R的蛋白突變區(qū)域展示

HDLS相關(guān)動(dòng)物模型
CSF1R半敲除小鼠生長(zhǎng)到成年后，也會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知、行為和運(yùn)動(dòng)障礙。到12月齡的時(shí)候，通過(guò)MRI，可以觀察到白質(zhì)異常、側(cè)腦室增大以及胼胝體變薄等。而且，在電鏡下也能觀察到神經(jīng)元髓鞘的丟失和軸突的異常。CSF1R+/-小鼠的表型充分說(shuō)明了該基因正是HDLS的罪魁禍?zhǔn)�。不過(guò)，CSF1R缺陷的小鼠和人的表型還是有所不同的，在小鼠模型中觀察到嗅覺(jué)功能障礙，癥狀前階段髓鞘化過(guò)度，皮質(zhì)中少突膠質(zhì)細(xì)胞前體增多等現(xiàn)象在病人身上并沒(méi)有被明確報(bào)道。
 

圖2. CSF1R+/-小鼠的多種行為發(fā)生改變（實(shí)驗(yàn)在小鼠6-12個(gè)月之間進(jìn)行，小鼠已成年）
 

圖3. 小鼠的腦部病理表型（如腦室增大，胼胝體變薄等）

HDLS的治療
該疾病目前無(wú)藥可醫(yī)，只能通過(guò)其他藥物起到抑制相關(guān)癥狀的效果。但是由于其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知運(yùn)動(dòng)的多重障礙，因此抗抑郁、抗痙攣、抗癲癇等藥物均可遵醫(yī)囑服用，但就目前的研究顯示針對(duì)記憶障礙的乙酰膽堿酶抑制劑和針對(duì)帕金森癥狀的左旋多巴并不能緩解HDLS中的相關(guān)癥狀。此外，常見(jiàn)的類(lèi)固醇激素、干擾素、環(huán)磷酰胺和血漿置換等免疫療法對(duì)患者也是完全無(wú)效的。

小結(jié)
CSF1R作為HDLS主要致病基因，其突變?cè)斐傻腍DLS發(fā)病率固然不高，但這種疾病是非常具有代表性的常染色體顯性疾病，只要一條染色體上的CSF1R失活或者異常就極有可能造成嚴(yán)重的后果，而且這種疾病發(fā)病是在患者成年之后，致病基因很有可能遺傳到下一代。但如果在婚前甚至產(chǎn)前進(jìn)行CSF1R的檢測(cè)則幾乎可以完全避免有缺陷嬰兒的出生，減少患者家庭的痛苦，也降低社會(huì)的負(fù)擔(dān)。這是由于大多數(shù)患者都是雜合基因型，完全可以通過(guò)人工干預(yù)獲得兩條基因都正常的受精卵。另一方面對(duì)于已經(jīng)發(fā)病的患者而言，適量補(bǔ)充正常的CSF1R基因也不失為潛在的干預(yù)手段，雖然患者的神經(jīng)系統(tǒng)可能在發(fā)育的過(guò)程中就收到了不可逆的損傷，但足量的正常CSF1R表達(dá)理論上是可以緩解病情進(jìn)一步惡化的，不過(guò)在基因治療的過(guò)程中需要注意該基因的過(guò)度表達(dá)和激活也是伴隨著多種腫瘤發(fā)生的，因此，靶向性更強(qiáng)，表達(dá)更可控的基因治療載體也是目前研究的重點(diǎn)方向。

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參考文獻(xiàn)：
[1]韋艷秋,徐俊,劉若茜,李琳,董珍.CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病:從遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變到原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞病[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2020,20(1):22-28.

[2]Konno T, Kasanuki K, Ikeuchi T, Dickson DW, Wszolek ZK. CSF1R-related leukoencephalopathy: A major player in primary microgliopathies. Neurology. 2018 Dec 11;91(24):1092-1104. doi: 10.1212/WNL.0000000000006642. Epub 2018 Nov 14. PMID: 30429277; PMCID: PMC6329328.

[3] Robinson JL, Suh E, Wood EM, Lee EB, Coslett HB, Raible K, Lee VM, Trojanowski JQ, Van Deerlin VM. Common neuropathological features underlie distinct clinical presentations in three siblings with hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids caused by CSF1R p.Arg782His. Acta Neuropathol Commun. 2015 Jul 4;3:42. doi: 10.1186/s40478-015-0219-x. PMID: 26141825; PMCID: PMC4491242.