以機(jī)理導(dǎo)向的高效抗耐藥菌多肽化合物設(shè)計和發(fā)現(xiàn)
以機(jī)理導(dǎo)向的高效抗耐藥菌多肽化合物
設(shè)計和發(fā)現(xiàn)
抗生素是人類對抗微生物感染的有利武器，然而抗生素的大量使用導(dǎo)致近年來耐藥菌的不斷涌現(xiàn)。宿主防御肽（Host Defense Peptides, HDPs）的發(fā)現(xiàn)為抗耐藥菌感染帶來了希望，但這類天然多肽容易被酶解體內(nèi)穩(wěn)定性差、合成繁瑣、價格昂貴，導(dǎo)致其應(yīng)用受限。因此，通過模擬HDPs設(shè)計和發(fā)現(xiàn)抗菌功化合物（包括多肽聚合物）是有效解決辦法。近年來，通過設(shè)計主鏈/側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種α−多肽聚合物、β−多肽聚合物、聚噁唑啉等HDPs模擬物，對耐藥菌表現(xiàn)出高效的抗菌活性。因此，化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的設(shè)計思路成為開發(fā)活性HDPs模擬物的經(jīng)典策略。
近日，華東理工大學(xué)的劉潤輝課題組在Science Advances上發(fā)表題為“Switching from membrane disrupting to membrane crossing, an effective strategy in designing antibacterial polypeptide”的研究論文，提出了機(jī)理導(dǎo)向的抗菌多肽聚合物設(shè)計策略。研究發(fā)現(xiàn)手性β-多肽聚合物結(jié)構(gòu)在與細(xì)菌膜作用時形成的α−螺旋結(jié)構(gòu)更容易破壞細(xì)菌膜，而異手性β-多肽聚合物與細(xì)胞膜的相互作用很弱，能穿過細(xì)菌膜作用于細(xì)菌內(nèi)部。這啟發(fā)作者以改變抗菌機(jī)理為策略設(shè)計抗菌多肽聚合物；同時，通過在多肽聚合物中適當(dāng)引入生物相容性好的的氨基酸殘基，獲得具有高效抗耐藥菌活性和生物安全性的β−多肽聚合物。
劉潤輝課題組使用外消旋β−賴氨酸內(nèi)酰胺單體通過陰離子開環(huán)聚合獲得異手性的β−賴氨酸多肽聚合物（poly-β-lysine），使用熒光分子標(biāo)記的聚合物通過熒光共聚焦顯微鏡觀察其殺菌過程。手性的β−賴氨酸多肽聚合物（poly-β-L-lysine）破壞了細(xì)菌的細(xì)胞膜；而poly-β-lysine穿過了細(xì)菌的細(xì)胞膜，作用在內(nèi)部后引起了細(xì)菌的死亡。細(xì)菌的膜擾動實驗和掃描電子顯微鏡的結(jié)果也證明poly-β-L-lysine引起了細(xì)菌膜的劇烈擾動，且破壞了細(xì)菌膜的完整性；而poly-β-lysine僅引起細(xì)菌膜的輕微擾動，細(xì)菌膜的結(jié)構(gòu)沒有被明顯破壞。這表明打破多肽聚合物手性以轉(zhuǎn)變破膜抗菌機(jī)理為穿膜抗菌機(jī)理設(shè)計β−多肽聚合物的策略是成功的。
通過轉(zhuǎn)換抗菌機(jī)制來設(shè)計低毒性多β肽的策略，以應(yīng)對感染性疾病的挑戰(zhàn)。(A)通過改變肽和細(xì)菌膜之間的相互作用機(jī)制，設(shè)計具有有效抗菌活性和低毒性的聚β-肽。(B)通過上述策略優(yōu)化的聚β-肽在多種體內(nèi)MRSA感染模型中顯示出優(yōu)異的治療潛力，包括全層傷口感染、角膜炎、中性粒細(xì)胞減少性大腿感染、肺部感染和全身性腹膜炎感染。
實驗過程通過建立五種鼠感染模型用作參照，通過實驗步驟并記錄實驗結(jié)果，其中實驗小鼠肺部感染造模是通過使用肺部霧化給藥器來完成，其模型建立步驟如下：
同時，實驗人員在poly-β-lysine中引入適當(dāng)比例的β−甘氨酸殘基，能有效地減少poly-β-lysine毒性而保留其抗菌活性。最終優(yōu)選的β−多肽聚合物（βLys50HG50）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）展現(xiàn)出高效的抗菌活性，同時具有低溶血毒性和低哺乳動物細(xì)胞毒性。在多種MRSA局部感染動物模型和系統(tǒng)感染模型中，βLys50HG50表現(xiàn)出高效的治療感染效果。在小鼠MRSA全皮層傷口感染、角膜炎、粒細(xì)胞減少的大腿感染模型、肺炎感染模型和系統(tǒng)性腹膜炎感染模型中均顯示出相當(dāng)、甚至優(yōu)于“最后一線”抗生素萬古霉素的體內(nèi)治療感染的效果。
在這項工作中，論文作者詳細(xì)報道了打破多肽聚合物手性以轉(zhuǎn)變破膜抗菌機(jī)理為穿膜抗菌機(jī)理設(shè)計β−多肽聚合物的策略，為今后設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新型抗菌多肽化合物提供了新思路。
相關(guān)文獻(xiàn)：
Haodong Zhang, Qi Chen, Jiayang Xie, Zihao Cong, Chuntao Cao, Wenjing Zhan,Donghui Zhang, Sheng Chen, Jiawei Gu, Shuai Deng, Zhongqian Qiao, Xinyue Zhang,Maoquan Li, Ziyi Lu, Runhui Liu. "Switching from membrane disrupting to membrane crossing, an effective strategy in designing antibacterial polypeptide". [J].Science Advances,9, eabn0771 (2023) 25 January 2023
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