DNAzyme抑制NLRP3介導的壞死性炎癥以治療炎性疾病
客戶論文發(fā)表 | 靶向RIP3的DNAzyme抑制NLRP3介導的壞死性炎癥以治療炎性疾病
文獻信息
吉林大學生命科學學院分子酶學工程教育部重點實驗室研究成果“DNAzyme targeting RIP3 suppresses NLRP3-mediated necroinflammation for the treatment of inflammatory diseases”（靶向RIP3 DNAzyme抑制NLRP3介導壞死性炎癥治療炎癥性疾病的研究）在學術(shù)期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF：14.7）上發(fā)表。平生公司的離活一體CT（NEMO）在論文中提供小鼠后爪圖像和定量分析結(jié)果。該論文第一完成單位為吉林大學生命科學學院，博士生賈佳馨為論文第一作者，李全順教授及韓浩博副教授為該論文的通訊作者。
文獻摘要
壞死性凋亡作為一種程序性死亡形式，能夠引發(fā)一系列炎癥反應，嚴重限制臨床抗炎生物制劑的治療效力。本研究將核堿基類似物修飾至聚酰胺-胺（PAMAM）表面形成AP/R3-Dz納米復合物，通過高效抑制RIP3基因表達水平，降低活性氧（ROS）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放量，緩解NOD樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域3（NLRP3）介導壞死性炎癥進程。AP/R3-Dz納米復合物聯(lián)合NLRP3抑制劑MCC950能夠雙向阻斷壞死性炎癥，不僅能夠改善病灶組織壞死表型，同時延緩整體炎癥進展。綜上所述，該聯(lián)合治療策略通過雙重破壞壞死性炎癥反饋回路，為細胞死亡介導炎癥基因治療提供良好的治療方案。
實驗方法
動物實驗
向雄性C57/BL6J小鼠（6-8周齡）小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)分別注射生理鹽水、AP、AP/siRIP3、含5 mmol/L MgCl2的AP/R3-Dz和含5 mmol/L MgCl2的AP/R3-iDz。在造模前12、24、48、72 h及造模后24 h分別給藥，給藥24 h后處死小鼠，將后爪固定于10%福爾馬林中。
Micro-CT分析
將小鼠爪解剖并固定于4%多聚甲醛，以35 μm各向同性分辨率掃描并通過Nemo Micro-CT（NMC-200）（平生醫(yī)療科技有限公司）進行分析。使用Avatar軟件2.0.10.0（平生醫(yī)療科技有限公司）分割三維重建。
實驗結(jié)果
使用微計算機斷層掃描（Micro-CT）評估骨侵蝕和重塑。在建模組、生理鹽水組、AP組和AP/R3-iDz組中，發(fā)炎的踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)表面粗糙、骨侵蝕和異常骨化（圖10 F和圖S50）。相反，AP/R3-Dz和AP/siRIP3納米復合物促進致密骨質(zhì)量比例增加，適度減少骨侵蝕。值得注意的是，AP/R3-Dz聯(lián)合MCC950組表現(xiàn)出最高的骨完整性，骨體積/組織體積（BV/TV）及骨表面/組織體積（BS/TV）接近正常水平，顯著改善皮質(zhì)和骨小梁的顯微結(jié)構(gòu)（圖S51）。
圖10 R3-Dz和MCC950聯(lián)合給藥能夠避免CIA關(guān)節(jié)損傷。（E）在佐劑誘導后第44天宏觀觀察以評估軟組織腫脹的嚴重程度（n=5）；（F）在佐劑誘導后第44天不同治療后關(guān)節(jié)炎小鼠的代表性micro-CT圖像（n=5）。
圖S50 CIA小鼠后爪偽彩顯微CT圖像：藍色對應低密度像素，指示骨質(zhì)侵蝕和軟骨損傷的區(qū)域，紅色對應高密度像素，指示高密度骨質(zhì)區(qū)域。
圖S51 CIA小鼠的micro-CT骨參數(shù)分析：（A）骨體積/組織體積（BV/TV）;（B）骨表面/組織體積（BS/TV）;（C）骨小梁間距（Tb.Sp）;（D）骨小梁數(shù)目（Tb.N）及（E）皮質(zhì)厚度（Ct.Th）。
使用結(jié)論
綜上所述，本研究證實通過AP/R3-Dz納米復合物與MCC950聯(lián)合實現(xiàn)的雙重壞死性炎癥環(huán)路抑制，能夠高效抑制炎癥反應級聯(lián)放大，在多種疾病模型中改善炎癥表型，降低炎癥因子水平，凸顯壞死性凋亡在自身免疫性疾病中的核心病理作用。因此，本研究不僅闡明了新的治療機制，也將R3-Dz定位為具有臨床轉(zhuǎn)化價值的候選抗炎藥物。
綜上所述，本研究證實通過AP/R3-Dz納米復合物與MCC950聯(lián)合實現(xiàn)的雙重壞死性炎癥環(huán)路抑制，能夠高效抑制炎癥反應級聯(lián)放大，在多種疾病模型中改善炎癥表型，降低炎癥因子水平，凸顯壞死性凋亡在自身免疫性疾病中的核心病理作用。因此，本研究不僅闡明了新的治療機制，也將R3-Dz定位為具有臨床轉(zhuǎn)化價值的候選抗炎藥物。
使用設(shè)備
Micro CT (型號：NEMO) (平生醫(yī)療科技)
影像軟件：Avatar（平生醫(yī)療科技）
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