加州理工大學(xué)Sarkis K. Mazmanian團(tuán)隊(duì)在nature上發(fā)表了一篇名為“The gut microbiome shapes social behaviour across animal species ”的文章，IF高達(dá)103.3！本文核心目的是系統(tǒng)闡明腸道微生物群與關(guān)鍵腦區(qū)及神經(jīng)回路的雙向協(xié)同調(diào)控作用，揭示二者共同塑造跨物種社會行為的分子機(jī)制與進(jìn)化規(guī)律。具體而言，旨在明確微生物群與腦區(qū)之間的信號傳導(dǎo)路徑，解析二者在社會行為（如社交聯(lián)結(jié)、攻擊、群體識別等）調(diào)控中的平等核心地位；同時探索這一協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在人類社交缺陷相關(guān)疾病（自閉癥、焦慮癥等）中的異常表現(xiàn)，為開發(fā)靶向微生物群 - 腦區(qū)軸的聯(lián)合干預(yù)策略提供理論支撐。

一、研究方法
1 文獻(xiàn)綜述法
系統(tǒng)性梳理近十年實(shí)驗(yàn)室動物、自由生活動物及人類研究，涵蓋微生物群組成分析、腦區(qū)功能定位、神經(jīng)回路追蹤及疾病關(guān)聯(lián)研究，整合多維度證據(jù)構(gòu)建協(xié)同調(diào)控框架。

2 跨物種協(xié)同分析
對比無脊椎動物（果蠅）、低等脊椎動物（斑馬魚）、高等脊椎動物（嚙齒類、靈長類）及人類中，微生物群與腦區(qū)的互動模式，提煉二者協(xié)同調(diào)控社會行為的進(jìn)化保守性特征。

3 信號通路雙向整合
基于腸 - 腦軸通信路徑（Box 1），拆解微生物群→腦區(qū)、腦區(qū)→微生物群的雙向信號傳導(dǎo)機(jī)制，整合為 “微生物群信號 - 腦區(qū)活性 - 神經(jīng) / 免疫 / 代謝響應(yīng) - 社會行為” 的閉環(huán)網(wǎng)絡(luò)（圖 1）。

圖 1 | 腸-腦相互作用機(jī)制及其對社會行為的影響

4 數(shù)據(jù)可視化整合
通過表格（表1）和圖表（圖 1、圖 2、圖 3），清晰呈現(xiàn) “微生物群變化 - 腦區(qū)功能調(diào)整 - 生理效應(yīng) - 社交行為改變” 的對應(yīng)關(guān)系，突出二者平等的調(diào)控作用。

表 1 | 已知腸–腦軸對實(shí)驗(yàn)動物社會行為的影響途徑

二、研究內(nèi)容
1 實(shí)驗(yàn)室動物模型中的協(xié)同調(diào)控
實(shí)驗(yàn)室動物研究明確了微生物群與腦區(qū)的雙向協(xié)同作用，二者共同決定社交行為表型：
核心腦區(qū)的調(diào)控功能與微生物群的協(xié)同作用
前額葉皮層（PFC）：作為社交決策與互動的核心腦區(qū)，其催產(chǎn)素受體表達(dá)、髓鞘基因水平直接影響社交能力。早期抗生素暴露會降低 PFC 的催產(chǎn)素受體和髓鞘基因表達(dá)，導(dǎo)致嚙齒類社交互動減少；而補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，恢復(fù) PFC 功能。在 Shank3 基因敲除自閉癥模型小鼠中，PFC 突觸功能相關(guān)基因表達(dá)異常，腸道微生物代謝產(chǎn)物乙酸鹽可靶向調(diào)節(jié)這些基因，同時 PFC 功能改善也會反饋調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。

下丘腦：通過室旁核（PVN）調(diào)控 HPA 軸活性和催產(chǎn)素釋放，主導(dǎo)社交應(yīng)激響應(yīng)與親密關(guān)系形成。微生物群缺失會導(dǎo)致 PVN 的 CRH 神經(jīng)元過度激活，皮質(zhì)酮水平升高，引發(fā)社交回避；補(bǔ)充糞腸球菌可抑制 HPA 軸活性，恢復(fù)正常社交。反之，下丘腦分泌的應(yīng)激激素也會改變腸道微生物組成，如皮質(zhì)酮升高會減少有益菌豐度，形成雙向調(diào)控。

終紋床核（BNST）：專門調(diào)控社交新穎性識別，其 CaMKII 陽性神經(jīng)元激活會抑制該能力。腸道微生物產(chǎn)生的 SCFAs 可通過線粒體脂肪酸氧化激活 BNST 的 CaMKII 陽性神經(jīng)元，導(dǎo)致小鼠社交新穎性缺陷；而 BNST 功能異常也會通過神經(jīng)信號影響腸道蠕動和菌群定植。

杏仁核：基底外側(cè)杏仁核（BLA）調(diào)控社交動機(jī)，內(nèi)側(cè)杏仁核參與攻擊行為決策。早期微生物群紊亂會改變 BLA 區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和免疫特征，降低社交動機(jī)；微生物群通過調(diào)節(jié) IL-17 等免疫信號間接影響內(nèi)側(cè)杏仁核活性，同時杏仁核的情緒信號也會通過交感神經(jīng)調(diào)節(jié)腸道菌群組成。

海馬體：負(fù)責(zé)社交記憶存儲，其 BDNF 表達(dá)影響神經(jīng)發(fā)生。早期使用青霉素會降低海馬體 BDNF 表達(dá)，導(dǎo)致小鼠社交識別受損；鼠李糖乳桿菌可上調(diào)海馬體 BDNF 和血清素能信號，改善社交記憶，而海馬體功能恢復(fù)也會通過神經(jīng) - 體液調(diào)節(jié)促進(jìn)有益菌生長。

其他物種的協(xié)同模式
果蠅：無菌狀態(tài)會降低章魚胺水平，減少攻擊性和求偶競爭力，沃爾巴克氏菌感染通過同樣的章魚胺通路調(diào)控交配行為；而果蠅腦部章魚胺水平變化也會影響腸道菌群對食物的代謝效率，形成協(xié)同。

斑馬魚：無菌狀態(tài)下前腦小膠質(zhì)細(xì)胞減少，社交互動受損；補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌可增強(qiáng)血清素能信號和 BDNF 表達(dá)，調(diào)節(jié)群游行為，同時斑馬魚的群游行為也會促進(jìn)水體中有益菌的傳播與定植。

2 自由生活動物中的協(xié)同調(diào)控
自由生活動物研究揭示了自然環(huán)境中微生物群與腦區(qū)的協(xié)同進(jìn)化關(guān)系，二者共同適應(yīng)社交動態(tài)：
群體識別行為
蜜蜂、螞蟻、鬣狗等依賴嗅覺信號識別同伴，嗅球是核心腦區(qū)。微生物群通過產(chǎn)生特定揮發(fā)性物質(zhì)（如 SCFAs、酯類）塑造物種特異性氣味，輔助嗅球完成信號識別；而嗅球接收的嗅覺信號會通過神經(jīng)通路調(diào)節(jié)動物的社交行為（如接納同伴、攻擊外來者），同時社交行為（如梳理毛發(fā)、共同覓食）又會促進(jìn)微生物群傳播，形成 “微生物群 - 嗅球 - 社交行為” 的協(xié)同循環(huán)。

社交應(yīng)激應(yīng)對
布氏田鼠在擁擠環(huán)境下，下丘腦 HPA 軸過度激活，皮質(zhì)酮水平升高，導(dǎo)致社交回避；同時腸道微生物群發(fā)生有害改變（SCFA 產(chǎn)生菌減少、阿克曼氏菌豐度下降），進(jìn)一步加劇 HPA 軸激活。反之，補(bǔ)充有益菌可抑制 HPA 軸活性，改善社交應(yīng)激，而社交壓力緩解也會促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)平衡。

社交聯(lián)結(jié)形成
草原田鼠的單配制伴侶聯(lián)結(jié)依賴下丘腦催產(chǎn)素受體激活和VTA 多巴胺能信號增強(qiáng)。羅伊氏乳桿菌可通過調(diào)節(jié)這些腦區(qū)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)（CRH、精氨酸加壓素受體），影響雌性田鼠的社交聯(lián)結(jié)；同時，伴侶聯(lián)結(jié)形成后的親密行為會促進(jìn)雙方微生物群交換，增強(qiáng)菌群多樣性，進(jìn)一步支持腦區(qū)功能穩(wěn)定。
 

圖2 | 社交性和腸道微生物如何在自由生活的動物中相互影響。

3 人類研究
人類不同生命階段中，微生物群與腦區(qū)始終保持協(xié)同作用，共同影響社交行為發(fā)育與維持：
嬰幼兒期
腦區(qū)發(fā)育：PFC、海馬體處于快速發(fā)育階段，是社交能力形成的關(guān)鍵期。微生物群作用：順產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)可讓嬰兒獲得雙歧桿菌等有益菌，其代謝產(chǎn)物（酪氨酸、色氨酸衍生物）輔助促進(jìn) PFC 和海馬體神經(jīng)發(fā)生；剖宮產(chǎn)嬰兒因微生物群定植異常，PFC 和海馬體發(fā)育受影響，4 歲后更易出現(xiàn)社交障礙。腦區(qū)的反饋?zhàn)饔茫篜FC 和海馬體功能正常發(fā)育會通過神經(jīng) - 體液調(diào)節(jié)促進(jìn)腸道菌群穩(wěn)定，如催產(chǎn)素釋放增加會改善腸道屏障功能，利于有益菌定植。

兒童期
腦區(qū)功能：PFC 社交決策能力、杏仁核情緒調(diào)節(jié)功能逐步成熟。微生物群作用：自閉癥（ASD）兒童的 PFC 功能異常、杏仁核過度敏感，同時腸道菌群失衡（雙歧桿菌、普雷沃氏菌減少），微生物代謝產(chǎn)物（p - 甲酚、4-EPS）積累，進(jìn)一步抑制 PFC 功能、增強(qiáng)杏仁核敏感性。雙向調(diào)節(jié)：通過菌群移植調(diào)節(jié)微生物群，可間接改善 PFC 和杏仁核功能，緩解社交缺陷；而腦區(qū)功能改善（如通過行為干預(yù)降低杏仁核敏感性）也會促進(jìn)腸道菌群多樣性恢復(fù)。

成年期
腦區(qū)功能：下丘腦、杏仁核、PFC 協(xié)同調(diào)控社交應(yīng)激應(yīng)對和親密關(guān)系維持。微生物群作用：社交圈廣、同居人群的微生物群更多樣，可輔助抑制 HPA 軸過度激活，降低皮質(zhì)酮水平，減少社交焦慮；焦慮、抑郁患者的糞桿菌屬、雙歧桿菌減少，導(dǎo)致 PFC 多巴胺能信號減弱、杏仁核過度激活，表現(xiàn)為社交退縮。雙向影響：補(bǔ)充雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌可輔助調(diào)節(jié)這些腦區(qū)功能，改善社交行為；而積極的社交互動會促進(jìn)微生物群交換，增強(qiáng)菌群多樣性，進(jìn)一步支持腦區(qū)功能穩(wěn)定。

老年期
腦區(qū)功能：PFC、海馬體功能衰退，社交記憶和互動意愿下降。微生物群作用：有益菌（SCFA 產(chǎn)生菌、雙歧桿菌）減少，微生物代謝產(chǎn)物 TMAO、p - 甲酚升高，進(jìn)一步加劇腦區(qū)功能衰退；孤獨(dú)感會激活 HPA 軸，既損害腦區(qū)功能，又降低腸道菌群多樣性。協(xié)同改善：高纖維飲食可增加 SCFA 產(chǎn)生菌豐度，保護(hù)腦區(qū)功能，同時腦區(qū)功能改善會減少應(yīng)激激素釋放，促進(jìn)腸道菌群平衡。
 

圖3 | 微生物群和代謝產(chǎn)物對各個生命階段社會行為的影響。

4 核心調(diào)控機(jī)制
微生物群與腦區(qū)通過四大雙向通路實(shí)現(xiàn)協(xié)同調(diào)控：
神經(jīng)通路：迷走神經(jīng)作為直接通信專線，微生物群信號可通過迷走神經(jīng)傳遞至腦區(qū)，腦區(qū)也可通過迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)調(diào)節(jié)腸道蠕動、屏障功能及菌群定植。

代謝通路：微生物群產(chǎn)生的 SCFAs、乙酸鹽等小分子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)作用于腦區(qū)神經(jīng)元；腦區(qū)分泌的激素（如皮質(zhì)酮、催產(chǎn)素）也會影響腸道菌群的代謝活性和豐度。

免疫通路：微生物群激活的免疫細(xì)胞（如 TH17 細(xì)胞）產(chǎn)生 IL-17 等細(xì)胞因子，作用于腦區(qū)神經(jīng)元；腦區(qū)通過調(diào)節(jié)腦膜免疫細(xì)胞活性，反饋影響腸道免疫狀態(tài)和菌群組成。

嗅覺信號通路：微生物群塑造體表揮發(fā)性物質(zhì)，被嗅球感知后傳遞至杏仁核、下丘腦，調(diào)控社交行為；而社交行為（如群體聚集）會促進(jìn)微生物群傳播，強(qiáng)化嗅覺信號的物種 / 群體特異性。

三、創(chuàng)新點(diǎn)
1 提出 “微生物群 - 腦區(qū)雙向協(xié)同” 的調(diào)控框架
突破以往 “單一方向調(diào)控” 的研究視角，明確微生物群與腦區(qū)是平等的核心調(diào)控主體，二者通過多通路形成閉環(huán)網(wǎng)絡(luò)，共同決定社交行為表型，而非主次關(guān)系。

2 解析了跨物種協(xié)同調(diào)控的進(jìn)化保守性
從果蠅（章魚胺相關(guān)腦區(qū)與沃爾巴克氏菌）、斑馬魚（前腦小膠質(zhì)細(xì)胞與乳桿菌）到人類（PFC / 杏仁核與雙歧桿菌），微生物群與腦區(qū)的協(xié)同調(diào)控邏輯具有進(jìn)化保守性，為跨物種研究成果轉(zhuǎn)化提供了理論依據(jù)。

3 揭示了非細(xì)菌微生物與腦區(qū)的協(xié)同作用
拓展了微生物群的研究邊界，明確腸道病毒、真菌等非細(xì)菌微生物也參與與腦區(qū)的協(xié)同調(diào)控：病毒組移植可改善應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬體和杏仁核基因表達(dá)異常；腸道真菌通過 Type 17 免疫信號增強(qiáng)社交行為，與腦區(qū) IL-17 受體介導(dǎo)的信號通路形成協(xié)同（圖 1）。

4 強(qiáng)化了協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與疾病的關(guān)聯(lián)
明確自閉癥、焦慮癥等社交缺陷疾病的核心病因是微生物群 - 腦區(qū)協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常，而非單一因素失衡。例如，ASD 的發(fā)病同時涉及 PFC 功能異常和腸道菌群失衡，二者相互加劇，為 “靶向腦區(qū)功能 + 調(diào)節(jié)微生物群” 的聯(lián)合治療提供了新思路。

四、啟發(fā)
1 重新認(rèn)識社交行為的調(diào)控本質(zhì)
社交行為是微生物群與腦區(qū)雙向協(xié)同作用的結(jié)果，二者共同構(gòu)成 “腸 - 腦 - 社交行為” 的閉環(huán)系統(tǒng)。未來研究需摒棄 “單一調(diào)控主體” 的思維，從協(xié)同網(wǎng)絡(luò)視角解析復(fù)雜行為的分子機(jī)制。

2 為社交缺陷疾病治療提供新策略
針對自閉癥、焦慮癥等疾病，可采用 “腦區(qū)靶向 + 微生物群調(diào)節(jié)” 的聯(lián)合干預(yù)：如通過神經(jīng)調(diào)控技術(shù)修復(fù) PFC、杏仁核功能，同時補(bǔ)充特定益生菌（羅伊氏乳桿菌、雙歧桿菌）或代謝產(chǎn)物（乙酸鹽、SCFAs），通過協(xié)同網(wǎng)絡(luò)放大治療效果。

3 重視早期生命階段的協(xié)同調(diào)控奠基作用
嬰幼兒期是微生物群 - 腦區(qū)協(xié)同網(wǎng)絡(luò)建立的關(guān)鍵期，自然分娩、母乳喂養(yǎng)可促進(jìn)有益菌定植與腦區(qū)發(fā)育的協(xié)同，為終身社交能力奠定基礎(chǔ)。臨床實(shí)踐中應(yīng)減少不必要的剖宮產(chǎn)和早期抗生素使用，保護(hù)這一協(xié)同網(wǎng)絡(luò)。

4 明確未來研究的核心方向
未來需進(jìn)一步探索：微生物群與腦區(qū)雙向調(diào)控的分子細(xì)節(jié)（如神經(jīng)遞質(zhì)與菌群代謝產(chǎn)物的相互作用）；非細(xì)菌微生物（病毒、真菌）與腦區(qū)的協(xié)同機(jī)制；不同性別、年齡中協(xié)同網(wǎng)絡(luò)的差異特征，為精準(zhǔn)干預(yù)提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：Griffiths JA, Nirmalkar K, Wu WL, Krajmalnik-Brown R, Mazmanian SK. The gut microbiome shapes social behaviour across animal species. Nat Rev Microbiol. 2025 Nov 14. doi: 10.1038/s41579-025-01262-yIF: 103.3 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41238755.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

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