生物工藝過程分析技術(shù)（PAT）的關(guān)鍵工具：在線拉曼分析儀的應(yīng)用
在生物制藥產(chǎn)業(yè)快速演進(jìn)與技術(shù)迭代的背景下，先進(jìn)過程分析技術(shù)（PAT）正從早期的監(jiān)管倡導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)闆Q定行業(yè)未來競(jìng)爭(zhēng)力的核心戰(zhàn)略要素，實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)監(jiān)控，PAT是生物工藝的精準(zhǔn)控制、生產(chǎn)穩(wěn)健性的系統(tǒng)提升以及連續(xù)流強(qiáng)化工藝落地的基石，構(gòu)建了從工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的高效知識(shí)管理體系，顯著降低技術(shù)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與周期成本，從而推動(dòng)創(chuàng)新藥以更短開發(fā)周期、更高生產(chǎn)成功率及更優(yōu)成本效益加速走向市場(chǎng)，最終提升全球患者的治療可及性。
FDA于2004年9月編寫的工業(yè)PAT指南——創(chuàng)新藥物開發(fā)生產(chǎn)和質(zhì)量保證框架。它通過考慮過去持續(xù)改進(jìn)來討論FDA倡議的核心原則，不斷的創(chuàng)新和對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)。PAT涵蓋對(duì)尋求更好的學(xué)習(xí)、知識(shí)、理解和過程控制至關(guān)重要的新技術(shù)和實(shí)施的結(jié)合。增加的知識(shí)允許實(shí)現(xiàn)更快的開發(fā)時(shí)間以及更好的過程控制，其中可以以更及時(shí)的方式交付更高質(zhì)量的產(chǎn)品。
原位在線拉曼光譜技術(shù)是PAT 體系中的關(guān)鍵技術(shù)之一。拉曼光譜是一種分子振動(dòng)光譜，其振動(dòng)頻率具有高度的分子結(jié)構(gòu)特異性（化學(xué)鍵、官能團(tuán)以及晶體結(jié)構(gòu)），形成“分子指紋圖譜”，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同物質(zhì)的精準(zhǔn)定性鑒別；同時(shí)，拉曼信號(hào)強(qiáng)度與目標(biāo)分子濃度呈良好的線性關(guān)系，能夠滿足定量檢測(cè)需求。
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® Raman是一款內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，實(shí)時(shí)原位監(jiān)測(cè)的在線拉曼分析儀。在生物工藝過程中在在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA），為工藝優(yōu)化和質(zhì)量管控提供核心數(shù)據(jù)支撐，從而幫助客戶在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目標(biāo)蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，實(shí)現(xiàn)更高效、更穩(wěn)定的工藝開發(fā)與生產(chǎn)。
Akwa®Raman應(yīng)用案例
在3L規(guī)模 Fed-batch 培養(yǎng)工藝中，客戶引入在線拉曼檢測(cè)系統(tǒng)，針對(duì)葡萄糖、乳酸、VCD（活細(xì)胞密度）、細(xì)胞活率、谷氨酰胺等關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并與離線檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比，評(píng)估在線拉曼分析儀的性能表現(xiàn)。從數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，針對(duì)每一項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)，拉曼在線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與離線檢測(cè)結(jié)果均呈現(xiàn)高度的一致性與重合度，且RMSEP數(shù)值均處于極低水平（衡量模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值偏差程度）。該數(shù)據(jù)充分證明內(nèi)置的標(biāo)準(zhǔn)化通用模型的精準(zhǔn)性，可為培養(yǎng)過程的實(shí)時(shí)監(jiān)控及工藝優(yōu)化提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。
Akwa® Raman 在線拉曼分析儀可應(yīng)用于實(shí)時(shí)捕獲葡萄糖濃度的動(dòng)態(tài)變化，并基于該數(shù)據(jù)構(gòu)建閉環(huán)補(bǔ)料反饋調(diào)節(jié)體系，建立與細(xì)胞代謝需求相匹配的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，實(shí)現(xiàn)全培養(yǎng)周期葡萄糖濃度的精準(zhǔn)調(diào)控，為細(xì)胞提供最佳的生長(zhǎng)微環(huán)境。如下圖所示，相較于傳統(tǒng)手動(dòng)補(bǔ)料模式，動(dòng)態(tài)連續(xù)補(bǔ)料工藝可顯著抑制培養(yǎng)后期的乳酸累積效應(yīng)，同時(shí)將目標(biāo)蛋白產(chǎn)率提高20%。在該項(xiàng)目中，基于在線拉曼分析儀構(gòu)建的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，有效推動(dòng)了工藝優(yōu)化進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)工藝穩(wěn)定性與目標(biāo)蛋白產(chǎn)率的雙重增效。
在監(jiān)管推動(dòng)與產(chǎn)業(yè)升級(jí)的雙重動(dòng)力下，過程分析技術(shù)PAT已成為生物制藥不可或缺的組成部分。在線拉曼光譜技術(shù)作為其中最具前景的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)之一，正逐步改變傳統(tǒng)生物工藝模式，通過引入Akwa® Raman 在線拉曼分析儀為代表的先進(jìn)過程分析工具，生物藥企將能夠在日益激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中構(gòu)建起基于深度工藝?yán)斫馀c實(shí)時(shí)控制的可持續(xù)優(yōu)勢(shì)，最終推動(dòng)更多高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的生物藥惠及全球患者。
FDA于2004年9月編寫的工業(yè)PAT指南——創(chuàng)新藥物開發(fā)生產(chǎn)和質(zhì)量保證框架。它通過考慮過去持續(xù)改進(jìn)來討論FDA倡議的核心原則，不斷的創(chuàng)新和對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)。PAT涵蓋對(duì)尋求更好的學(xué)習(xí)、知識(shí)、理解和過程控制至關(guān)重要的新技術(shù)和實(shí)施的結(jié)合。增加的知識(shí)允許實(shí)現(xiàn)更快的開發(fā)時(shí)間以及更好的過程控制，其中可以以更及時(shí)的方式交付更高質(zhì)量的產(chǎn)品。
原位在線拉曼光譜技術(shù)是PAT 體系中的關(guān)鍵技術(shù)之一。拉曼光譜是一種分子振動(dòng)光譜，其振動(dòng)頻率具有高度的分子結(jié)構(gòu)特異性（化學(xué)鍵、官能團(tuán)以及晶體結(jié)構(gòu)），形成“分子指紋圖譜”，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同物質(zhì)的精準(zhǔn)定性鑒別；同時(shí)，拉曼信號(hào)強(qiáng)度與目標(biāo)分子濃度呈良好的線性關(guān)系，能夠滿足定量檢測(cè)需求。
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® Raman是一款內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，實(shí)時(shí)原位監(jiān)測(cè)的在線拉曼分析儀。在生物工藝過程中在在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA），為工藝優(yōu)化和質(zhì)量管控提供核心數(shù)據(jù)支撐，從而幫助客戶在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目標(biāo)蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，實(shí)現(xiàn)更高效、更穩(wěn)定的工藝開發(fā)與生產(chǎn)。
在3L規(guī)模 Fed-batch 培養(yǎng)工藝中，客戶引入在線拉曼檢測(cè)系統(tǒng)，針對(duì)葡萄糖、乳酸、VCD（活細(xì)胞密度）、細(xì)胞活率、谷氨酰胺等關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并與離線檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比，評(píng)估在線拉曼分析儀的性能表現(xiàn)。從數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，針對(duì)每一項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)，拉曼在線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與離線檢測(cè)結(jié)果均呈現(xiàn)高度的一致性與重合度，且RMSEP數(shù)值均處于極低水平（衡量模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值偏差程度）。該數(shù)據(jù)充分證明內(nèi)置的標(biāo)準(zhǔn)化通用模型的精準(zhǔn)性，可為培養(yǎng)過程的實(shí)時(shí)監(jiān)控及工藝優(yōu)化提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。
Akwa® Raman 在線拉曼分析儀可應(yīng)用于實(shí)時(shí)捕獲葡萄糖濃度的動(dòng)態(tài)變化，并基于該數(shù)據(jù)構(gòu)建閉環(huán)補(bǔ)料反饋調(diào)節(jié)體系，建立與細(xì)胞代謝需求相匹配的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，實(shí)現(xiàn)全培養(yǎng)周期葡萄糖濃度的精準(zhǔn)調(diào)控，為細(xì)胞提供最佳的生長(zhǎng)微環(huán)境。如下圖所示，相較于傳統(tǒng)手動(dòng)補(bǔ)料模式，動(dòng)態(tài)連續(xù)補(bǔ)料工藝可顯著抑制培養(yǎng)后期的乳酸累積效應(yīng)，同時(shí)將目標(biāo)蛋白產(chǎn)率提高20%。在該項(xiàng)目中，基于在線拉曼分析儀構(gòu)建的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，有效推動(dòng)了工藝優(yōu)化進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)工藝穩(wěn)定性與目標(biāo)蛋白產(chǎn)率的雙重增效。
在監(jiān)管推動(dòng)與產(chǎn)業(yè)升級(jí)的雙重動(dòng)力下，過程分析技術(shù)PAT已成為生物制藥不可或缺的組成部分。在線拉曼光譜技術(shù)作為其中最具前景的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)之一，正逐步改變傳統(tǒng)生物工藝模式，通過引入Akwa® Raman 在線拉曼分析儀為代表的先進(jìn)過程分析工具，生物藥企將能夠在日益激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中構(gòu)建起基于深度工藝?yán)斫馀c實(shí)時(shí)控制的可持續(xù)優(yōu)勢(shì)，最終推動(dòng)更多高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的生物藥惠及全球患者。
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