胎盤、卵巢類器官在器官芯片與女性生殖健康研究中的應(yīng)用
瀏覽次數(shù)：315 發(fā)布日期：2025-12-17
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本期為大家分享一篇 2025 年 9 月 25 日發(fā)表于《Nature》“Feature” 專欄的科技特稿，帶您快速洞悉類器官在女性生殖系統(tǒng)研究中的前沿應(yīng)用。
研究背景：女性生殖研究的瓶頸與類器官模型的崛起
女性生殖健康領(lǐng)域的研究長期面臨特殊挑戰(zhàn)：常用的小鼠等動物模型，其生理周期與人類差異顯著 —— 不僅不會經(jīng)歷月經(jīng)，胎盤發(fā)育方式也與人類不同；加之歷史上對女性健康研究的資金投入不足，導(dǎo)致諸多基礎(chǔ)生物學(xué)問題至今尚未得到解答。而本篇特稿聚焦研究人員如何借助類器官技術(shù)，成功構(gòu)建出迷你胎盤、子宮內(nèi)膜、卵巢及陰道模型，助力揭示這些器官的正常功能，以及在先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位癥等常見疾病中的病變機(jī)制。
亮點(diǎn)速覽：
- 首個(gè)胎盤類器官的突破性驗(yàn)證：Margherita Turco 團(tuán)隊(duì)通過陽性妊娠試驗(yàn)，證實(shí)其創(chuàng)建的首個(gè)胎盤類器官可分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG），實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵功能驗(yàn)證。
- 模擬胎盤侵襲與先兆子癇研究：研究人員利用滋養(yǎng)層細(xì)胞類器官，深入探索胎盤侵襲的調(diào)控機(jī)制，并將該模型應(yīng)用于先兆子癇等嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥的建模研究。
- 子宮內(nèi)膜異位癥與月經(jīng)周期的體外模型：Linda Griffith 團(tuán)隊(duì)開發(fā)結(jié)合基質(zhì)細(xì)胞的合成水凝膠培養(yǎng)系統(tǒng)，成功構(gòu)建出帶有血管系統(tǒng)的子宮內(nèi)膜異位病灶樣結(jié)構(gòu)類器官；Turco 團(tuán)隊(duì)則打造出可重復(fù)機(jī)械性模擬月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜再生過程的模型。
- 卵巢衰老與生育力相關(guān)研究：Francesca Duncan 團(tuán)隊(duì)借助小鼠和恒河猴卵巢類器官，探究卵巢衰老過程中的炎癥與硬化現(xiàn)象，后續(xù)計(jì)劃開發(fā)人類卵巢類器官模型，為抗衰老藥物篩選提供支撐。
1、胎盤類器官 —— 解碼妊娠對話，破解先兆子癇發(fā)病機(jī)制
胎盤是妊娠期母體與胚胎健康的核心樞紐，其關(guān)鍵功能在于通過滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲子宮螺旋動脈，構(gòu)建穩(wěn)定的母胎血液供應(yīng)連接。然而，人類胎盤的侵襲深度與時(shí)機(jī)，與包括非人靈長類在內(nèi)的多數(shù)物種存在顯著差異；胎盤早期發(fā)育異�？赡芤l(fā)嚴(yán)重后果 —— 侵襲過深易導(dǎo)致植入異常，侵襲不足則會造成胎兒營養(yǎng)不良，甚至誘發(fā)先兆子癇。作為全球 2%-8% 孕婦面臨的嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥，先兆子癇以血液蛋白積聚、惡性高血壓為典型特征，目前唯一有效的干預(yù)方式僅為終止妊娠。
類器官技術(shù)為胎盤研究突破瓶頸提供了關(guān)鍵工具。研究人員利用滋養(yǎng)層細(xì)胞構(gòu)建的胎盤類器官，能夠精準(zhǔn)模擬與先兆子癇相關(guān)的分子過程。Margherita Turco 團(tuán)隊(duì)聚焦胎盤侵襲的基礎(chǔ)生物學(xué)調(diào)控機(jī)制，研究證實(shí)這種侵襲并非單向過程，而是胎兒與母體間的復(fù)雜 “對話”—— 尤其依賴子宮內(nèi)膜的存在，以及子宮自然殺傷細(xì)胞釋放的化學(xué)信號介導(dǎo)。Turco 與 Ashley Moffett 團(tuán)隊(duì)通過將迷你胎盤類器官暴露于這些關(guān)鍵化學(xué)信號，分析細(xì)胞的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了大量與先兆子癇發(fā)病密切相關(guān)的基因。
胎盤類器官的問世，首次為解析母胎界面的復(fù)雜信號交換提供了貼近生理狀態(tài)的體外模型，尤其為揭示先兆子癇的早期發(fā)病機(jī)制開辟了全新路徑，填補(bǔ)了傳統(tǒng)研究方法的空白。
圖1 胎盤細(xì)胞類器官有助于揭示胎盤如何侵入子宮內(nèi)膜
2、子宮內(nèi)膜類器官 —— 精準(zhǔn)建模月經(jīng)周期，破解子宮內(nèi)膜異位癥治療困局
意外突破：從胎盤研究到子宮內(nèi)膜類器官的發(fā)現(xiàn)
Margherita Turco 團(tuán)隊(duì)在構(gòu)建迷你胎盤類器官的實(shí)驗(yàn)中，遭遇了一個(gè)意外 “插曲”：其使用的胎盤組織中混雜的母體子宮內(nèi)膜細(xì)胞，展現(xiàn)出極強(qiáng)的增殖活力，最終自主形成了子宮內(nèi)膜類器官。這一超出預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，雖看似是胎盤研究的 “挫折”，卻意外為子宮內(nèi)膜相關(guān)研究打開了全新突破口，成為該領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)。
靶向攻堅(jiān)：子宮內(nèi)膜異位癥的體外模型革新
子宮內(nèi)膜異位癥困擾著約 10% 的育齡期有子宮人群，其核心病理特征是子宮內(nèi)膜樣組織在子宮腔外異常生長，引發(fā)炎癥反應(yīng)、劇烈疼痛及瘢痕組織形成，目前臨床上尚無根治方案。傳統(tǒng)類器官培養(yǎng)依賴的 Matrigel 培養(yǎng)基富含蛋白質(zhì)，易干擾子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間必需的信號通信，制約了模型的真實(shí)性。為解決這一難題，Linda Griffith 團(tuán)隊(duì)研發(fā)出完全合成的水凝膠，成功實(shí)現(xiàn)上皮細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的共培養(yǎng)�？紤]到血管生成對子宮內(nèi)膜異位病灶的存活與發(fā)展至關(guān)重要，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將類器官置于搭載微流控芯片的培養(yǎng)環(huán)境中，并引入血管形成相關(guān)細(xì)胞 —— 這些細(xì)胞自發(fā)組裝形成功能性血管網(wǎng)絡(luò)，使類器官最終發(fā)育為高度模擬體內(nèi)病理狀態(tài)的 “病灶樣結(jié)構(gòu)”。該模型已成功應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥患者來源的細(xì)胞培養(yǎng)，并啟動了潛在治療化合物的篩選工作，為精準(zhǔn)治療提供了高效工具。
機(jī)制解析：復(fù)刻月經(jīng)周期的再生過程
Turco 團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上，將子宮內(nèi)膜類器官升級為可模擬月經(jīng)周期的功能模型。他們通過調(diào)控激素處理，精準(zhǔn)復(fù)刻了子宮內(nèi)膜在體內(nèi)的增生、脫落等生理階段。在體外實(shí)驗(yàn)中，盡管子宮內(nèi)膜的脫落（即月經(jīng)啟動）需要對類器官進(jìn)行機(jī)械性破壞，但當(dāng)剩余細(xì)胞重新接種回凝膠基質(zhì)后，能夠再次重組形成完整的子宮內(nèi)膜類器官。這一可重復(fù)的再生模型，為研究人體內(nèi)難以直接觀測的子宮內(nèi)膜再生機(jī)制提供了獨(dú)特視角 —— 研究發(fā)現(xiàn)，除傳統(tǒng)認(rèn)為的基底層干細(xì)胞外，子宮內(nèi)膜表面的細(xì)胞也可能參與了再生過程，顛覆了以往的認(rèn)知。
圖2 類似子宮內(nèi)膜的細(xì)胞簇在合成水凝膠中與支持細(xì)胞共同生長
3、卵巢與陰道類器官 —— 深耕生育力保護(hù)、微生物組平衡與癌癥防治
卵巢類器官：解鎖生殖衰老機(jī)制，助力生育力保護(hù)
Francesca Duncan 團(tuán)隊(duì)聚焦生殖衰老與更年期過渡機(jī)制研究，打破傳統(tǒng)研究僅關(guān)注卵巢卵泡的局限。其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠隨著年齡增長，卵巢會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)與組織硬化現(xiàn)象，這一變化可能直接影響卵子的數(shù)量與質(zhì)量，進(jìn)而損害生育力。盡管 Duncan 最初對卵巢類器官的可行性持懷疑態(tài)度，但她的團(tuán)隊(duì)已成功利用小鼠和恒河猴的卵巢組織構(gòu)建出功能穩(wěn)定的類器官，并通過研究證實(shí)，卵巢組織的硬化可能與單個(gè)細(xì)胞的僵硬特性相關(guān)。目前，團(tuán)隊(duì)的核心目標(biāo)是開發(fā)人類卵巢類器官模型，為篩選能夠延緩或逆轉(zhuǎn)卵巢硬化的潛在化合物提供平臺，為女性生育力保護(hù)與抗衰老研究開辟新路徑。
陰道類器官：解析微生物組功能，守護(hù)生殖健康
Kathryn Patras 團(tuán)隊(duì)借助陰道類器官，深入探究陰道微生物組的多樣性及其對生殖健康的調(diào)控作用。陰道微生物組失衡會顯著增加性傳播感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可能誘發(fā)妊娠并發(fā)癥，而小鼠的陰道微生物組與人類差異極大，且難以成功植入人類微生物組，傳統(tǒng)動物模型無法滿足研究需求。為此，Patras 團(tuán)隊(duì)從人類陰道組織中分離干細(xì)胞，通過誘導(dǎo)分化構(gòu)建出陰道類器官。為還原體內(nèi)真實(shí)的組織微環(huán)境，團(tuán)隊(duì)將空心的迷你陰道類器官進(jìn)行機(jī)械性分解，制備成 “開放式組織層”—— 該結(jié)構(gòu)一側(cè)接觸營養(yǎng)培養(yǎng)基，另一側(cè)暴露于空氣，精準(zhǔn)模擬了陰道組織的體內(nèi)生理狀態(tài)。當(dāng)前研究核心是驗(yàn)證益生菌（如乳酸桿菌）能否通過調(diào)節(jié)陰道微生態(tài)，阻止有害微生物定植，進(jìn)而降低尿路感染及相關(guān)生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
總結(jié)與展望
本文核心總結(jié)：類器官技術(shù)正為女性生殖健康研究帶來顛覆性突破 —— 胎盤類器官與子宮內(nèi)膜類器官的聯(lián)合應(yīng)用，已實(shí)現(xiàn)對胎盤侵襲過程的更全面解析，其與體外胚胎模型的結(jié)合也為植入機(jī)制研究提供了全新視角。未來，構(gòu)建多器官、多組織協(xié)同的復(fù)合類器官系統(tǒng)，將成為該領(lǐng)域的核心發(fā)展趨勢。盡管即便最精密的類器官模型，仍難以完全復(fù)刻人體組織的全部生理復(fù)雜性，但作為還原論研究的重要工具，這些 “迷你器官” 已展現(xiàn)出不可替代的潛力：它們不僅正在揭開先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位癥等困擾女性的疾病的深層發(fā)病機(jī)制，更在加速新型治療方案的研發(fā)進(jìn)程。加之美國等國家機(jī)構(gòu)大力推動動物實(shí)驗(yàn)替代方案，類器官模型必將成為未來女性生殖健康研究中不可或缺的核心技術(shù)支撐，為該領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展注入持續(xù)動力。
樂備實(shí)是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺已擴(kuò)展到單細(xì)胞測序、空間多組學(xué)、流式檢測、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測體系。
原文點(diǎn)擊：胎盤、卵巢類器官在器官芯片與女性生殖健康研究中的新實(shí)踐
