在一個由2148名來自瑞典的無癡呆老年人組成的隊列中（隨訪時間長達16年），評估了六種AD血液生物標志物——淀粉樣蛋白β42與淀粉樣蛋白β40的比值以及T217位點磷酸化tau（p-tau217）、T181位點磷酸化tau（p-tau181）、總tau、神經(jīng)絲輕鏈（NfL）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的水平——對于偶發(fā)全因癡呆和AD癡呆的風(fēng)險比和預(yù)測性能。在多變量調(diào)整的Cox回歸模型中，基線p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平升高與全因癡呆和AD癡呆的風(fēng)險顯著增加相關(guān)，并顯示出非線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP濃度升高對10年內(nèi)全因癡呆和AD癡呆的發(fā)生表現(xiàn)出強大的預(yù)測性能，其陰性預(yù)測值超過90%。將p-tau217與NfL或GFAP組合進一步改善了預(yù)測，使陽性預(yù)測值達到43%。研究結(jié)果表明，這些生物標志物有潛力在社區(qū)環(huán)境中排除即將發(fā)生的癡呆，但可能需要與其他生物學(xué)或臨床標志物結(jié)合才能用作篩查工具。

IF: 49.2
研究機構(gòu)：瑞典斯德哥爾摩老年學(xué)研究中心等

研究背景
癡呆癥的早期檢測對于及時干預(yù)、改善患者護理和預(yù)后至關(guān)重要。近年來，血液生物標志物已成為有前景的癡呆預(yù)測工具。與測量AD生物標志物的其他方法相比，血液采樣侵入性更小、可擴展且在醫(yī)院外社區(qū)環(huán)境中更易進行，從而節(jié)省時間和成本。神經(jīng)變性和星形膠質(zhì)細胞活化相關(guān)的血液生物標志物在尸檢研究中顯示與大腦中的淀粉樣蛋白和tau沉積有很強的相關(guān)性，并且與腦脊液和腦PET測量結(jié)果相關(guān)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，這些生物標志物在預(yù)測認知衰退、癡呆及其進展方面具有尚可到良好的性能。

然而，大多數(shù)研究是在臨床環(huán)境中進行的，主要針對因認知主訴和/或缺陷而被轉(zhuǎn)診至記憶診所的特定患者，關(guān)于這些生物標志物在普通人群中臨床有效性的證據(jù)有限。納入更多樣化人群并具有多年隨訪期的基于人群的研究，對于在真實世界環(huán)境中測試這些生物標志物的臨床有效性至關(guān)重要。

實驗方法

研究人群
本研究基于瑞典國家老齡化與護理研究的數(shù)據(jù)，這是一項正在進行的、基于人群的縱向研究。在收集的血樣中，排除了至少一種AD血液生物標志物數(shù)據(jù)缺失的參與者（n=265）。最終分析樣本為2,148名個體。

生物標志物檢測
在基線采集外周靜脈血樣。離心后，血清等分試樣在-80°C下儲存直至分析。使用Quanterix SR-X生物標志物檢測系統(tǒng)。

NfL和GFAP：使用Simoa Neuro 2-plex B Kit測量。
Aβ40, Aβ42和總tau：使用Simoa Neuro 3-plex A Kit測量。
p-tau181：使用Simoa p-tau181 Advantage V2 Kit測量。
p-tau217：使用Simoa ALZpath p-tau217 Advantage PLUS assay測量。

AD癡呆的診斷遵循NINCDS-ADRDA標準

統(tǒng)計分析
相關(guān)性分析：使用限制性立方樣條評估生物標志物與癡呆關(guān)系的非線性趨勢。然后將生物標志物標準化為z分數(shù)以便比較。

亞組和敏感性分析：按年齡、性別和APOE ε4狀態(tài)進行分層分析。進行了多項敏感性分析。

預(yù)測性能分析：將樣本隨機分為訓(xùn)練集和測試集。通過自助法確定預(yù)測10年癡呆的最佳生物標志物截斷值。計算了曲線下面積、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值以評估多種生物標志物組合的預(yù)測性能。

實驗結(jié)果
1. 基線特征
在長達16年的隨訪期間（中位隨訪時間10.2年），共識別出364例癡呆病例（發(fā)病率，1.82；95%置信區(qū)間）。其中，212例（58%）為AD癡呆（發(fā)病率，1.06；95%置信區(qū)間）。最終分析樣本為2148名參與者（表1）。圖1a 顯示了所測生物標志物之間的斯皮爾曼相關(guān)性矩陣。所有生物標志物彼此相關(guān)。最強的相關(guān)性出現(xiàn)在p-tau217和p-tau181水平之間、NfL和GFAP水平之間、p-tau217和總tau水平之間等。圖1b 顯示了按偶發(fā)全因癡呆和AD癡呆分組的AD血液生物標志物的基線分布�？傮w而言，與未患癡呆的個體相比，最終患癡呆的個體基線淀粉樣蛋白β42/40比值較低，而基線p-tau181、p-tau217、總tau、NfL和GFAP水平較高。

表1. 基線樣本特征

圖1. 阿爾茨海默病血液生物標志物基線水平

2. 生物標志物與全因及AD癡呆的發(fā)病率
關(guān)聯(lián)系分析：如圖2所示，基線p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平升高與隨訪期間發(fā)生全因癡呆的較高風(fēng)險相關(guān)，并顯示出非線性關(guān)系。完全調(diào)整后的模型揭示了基線p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平與更高的全因和AD癡呆風(fēng)險之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。第三和第四四分位數(shù)顯示出統(tǒng)計學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)，尤其是與AD癡呆。

亞組分析：關(guān)于年齡，全因和AD癡呆與p-tau181、p-tau217、總tau、NfL和GFAP水平之間的關(guān)聯(lián)在78歲以下的參與者中比在78歲及以上的參與者中更強。在按性別分層的分析中，癡呆結(jié)局與p-tau181、p-tau217和NfL水平的關(guān)聯(lián)在女性中更強，而與GFAP水平的關(guān)聯(lián)在男性中更強。

敏感性分析：當排除基線簡易精神狀態(tài)檢查分數(shù)低于27的參與者后，我們得到了減弱但仍一致的關(guān)聯(lián)估計值。將隨訪時間限制在最初6年時，風(fēng)險比總體上比整個隨訪期更強。即使在對失訪狀態(tài)進行逆概率加權(quán)后，結(jié)果仍然一致。

圖2. 全因癡呆風(fēng)險比與基線生物標志物水平的關(guān)聯(lián)分析

表2. 全因癡呆與阿爾茨海默病癡呆的發(fā)病率及風(fēng)險比

3.生物標志物對全因及AD癡呆的預(yù)測
將樣本隨機分為訓(xùn)練集和測試集，并確定預(yù)測10年全因和AD癡呆的最佳生物標志物截斷值。圖3顯示10年全因和AD癡呆累積發(fā)病率的曲線下面積及其診斷性能指標。對于全因和AD癡呆，最好的AUC由兩種p-tau亞型、NfL和GFAP實現(xiàn)。所有生物標志物中最好的性能指標是陰性預(yù)測值，始終高于90%，但陽性預(yù)測值較低。

基于p-tau217、NfL和GFAP多種生物標志物水平升高來檢測未來10年全因和AD癡呆的預(yù)測性能，對于全因癡呆的AUC值分別為60.9%、71.1%和83.8%，對于AD癡呆的AUC值分別為74.3%、77.0%和81.3%。當研究特定的生物標志物組合時：

p-tau217和NfL兩者均升高在預(yù)測全因癡呆方面表現(xiàn)最佳（AUC為79.0%），PPV為43.1%，NPV為95.1%；p-tau217和GFAP兩者均升高在預(yù)測AD癡呆方面表現(xiàn)最高（AUC為71.2%），PPV為23.5%，NPV為95.6%。

圖3 阿爾茨海默病血液生物標志物及其對全因癡呆與阿爾茨海默病癡呆的預(yù)

結(jié)論
本研究在社區(qū)老年人群中證實，血液生物標志物p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP的基線水平與未來全因及阿爾茨海默病癡呆風(fēng)險顯著相關(guān)，且存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。這些標志物在10年預(yù)測中展現(xiàn)出高陰性預(yù)測值，提示其在排除低風(fēng)險人群、提供臨床決策方面具有重要潛力。然而，其單一的陽性預(yù)測價值有限，限制了其作為獨立篩查工具的應(yīng)用。通過組合生物標志物可有效提升預(yù)測準確性。研究結(jié)果支持最新診斷標準中不推薦對無癥狀人群進行常規(guī)生物標志物檢測的立場，并強調(diào)了其在風(fēng)險分層和精準預(yù)防中的價值，為未來在初級保健和社區(qū)環(huán)境中實施更具針對性的早期干預(yù)策略提供了證據(jù)基礎(chǔ)。