• 小鼠視覺皮層是如何發(fā)育的？
• 端腦GABA能神經(jīng)元的發(fā)育路徑和分類是怎樣的？
• 小鼠下丘腦視前區(qū)神經(jīng)元是如何發(fā)育的？
• 人類新皮層是如何發(fā)育的？
• 人類妊娠早期神經(jīng)發(fā)育過程中的染色質(zhì)可及性是怎樣的？
• 不同哺乳動物的紋狀體中間神經(jīng)元是是否高度保守？
• 人類皮層發(fā)育的細(xì)胞譜系關(guān)系是怎樣的？
• 全皮層原位測序揭示輸入依賴性的腦區(qū)特性
• 大腦發(fā)育與神經(jīng)炎癥的機(jī)制存在哪些異同？
• 反復(fù)頭部撞擊會給運(yùn)動員大腦帶來哪些變化？

2025年11月5日，美國艾倫腦科學(xué)研究所的學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Continuous cell-type diversification in mouse visual cortex development”的研究論文，構(gòu)建了發(fā)育期小鼠視覺皮層的高分辨率單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與表觀基因組圖譜，涵蓋從胚胎期11.5天到出生后56天的56萬余個(gè)單細(xì)胞數(shù)據(jù)。

通過計(jì)算重建皮層細(xì)胞發(fā)育軌跡，發(fā)現(xiàn)興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞在胚胎期以交錯并行方式產(chǎn)生，而更精細(xì)的細(xì)胞類型則在出生后持續(xù)分化，特別是在睜眼期和關(guān)鍵期涌現(xiàn)。研究揭示了特定細(xì)胞類型中基因表達(dá)與染色質(zhì)可及性的協(xié)同動態(tài)變化，鑒定了連接轉(zhuǎn)錄因子與下游靶基因的細(xì)胞類型特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

（染色質(zhì)可及性是指染色質(zhì)DNA序列可以被轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)控蛋白等分子接觸并結(jié)合的開通程度。在細(xì)胞核內(nèi)，DNA并非裸露存在，而是與組蛋白纏繞形成染色質(zhì)。當(dāng)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散、處于開放狀態(tài)時(shí)，相關(guān)基因組區(qū)域即為"可及"，調(diào)控元件（如啟動子、增強(qiáng)子）得以暴露，便于基因轉(zhuǎn)錄激活。反之，當(dāng)染色質(zhì)緊密壓縮，則呈現(xiàn)"不可及"狀態(tài)，基因表達(dá)通常受抑制。這一動態(tài)過程受組蛋白修飾、DNA甲基化及染色質(zhì)重塑復(fù)合物等表觀遺傳機(jī)制精密調(diào)控，直接決定細(xì)胞特異性基因表達(dá)程序的建立與維持，是細(xì)胞分化、發(fā)育及功能實(shí)現(xiàn)的核心基礎(chǔ)。）

該圖譜為理解皮層細(xì)胞類型與神經(jīng)環(huán)路發(fā)育的分子邏輯提供了動態(tài)分子基礎(chǔ)。
DOI：10.1038/s41586-025-09644-1

2、端腦GABA能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組學(xué)與空間組織

2025年11月5日，美國艾倫腦科學(xué)研究所的學(xué)者同時(shí)在Nature期刊上發(fā)表了另一篇題名為“Transcriptomic and spatial organization of telencephalic GABAergic neurons”的研究論文，通過61.2萬個(gè)成年期和61.5萬個(gè)發(fā)育期單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)構(gòu)建了小鼠端腦GABA能神經(jīng)元的完整分類體系：包含7大類、52亞類、284超型及1051個(gè)細(xì)胞簇，并建立了從胚胎期到出生后14天的發(fā)育圖譜。

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類型關(guān)系同時(shí)受空間位置和發(fā)育起源影響，且轉(zhuǎn)錄組相似的細(xì)胞廣泛分布于不同腦區(qū)，表明長距離遷移是GABA能神經(jīng)元的普遍特性。研究還揭示了基因表達(dá)梯度的空間變異模式，并發(fā)現(xiàn)皮層、紋狀體神經(jīng)元在出生后持續(xù)分化，而隔區(qū)、視前區(qū)神經(jīng)元主要在胚胎期爆發(fā)式形成。

該分類體系將為神經(jīng)環(huán)路研究提供重要參考。
DOI：10.1038/s41586-025-09296-1

3、感覺輸入、性別與功能共同塑造下丘腦細(xì)胞類型的發(fā)育

2025年3月5日，美國及加拿大的學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Sensory input, sex and function shape hypothalamic cell type development”的研究論文，通過整合轉(zhuǎn)錄組與染色質(zhì)可及性分析，系統(tǒng)揭示了小鼠下丘腦視前區(qū)神經(jīng)元群體的發(fā)育軌跡。

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類型的發(fā)育路徑具有顯著多樣性，受個(gè)體性別、細(xì)胞空間位置及功能特征共同調(diào)控。視前區(qū)發(fā)育經(jīng)歷關(guān)鍵階段：早期分化、圍產(chǎn)期性別差異出現(xiàn)、出生后信號網(wǎng)絡(luò)成熟，以及在斷奶期和青春期加速的非線性轉(zhuǎn)錄變化。研究還發(fā)現(xiàn)犁鼻器感覺輸入對視前區(qū)細(xì)胞類型成熟時(shí)序具有重要調(diào)控作用。

這些發(fā)現(xiàn)為理解穩(wěn)態(tài)功能和社會行為相關(guān)神經(jīng)元的發(fā)育機(jī)制提供了新見解，為探索早期生命階段這些功能的動態(tài)變化奠定了基礎(chǔ)。
DOI：10.1038/s41586-025-08603-0

4、人類新皮層發(fā)育的分子與細(xì)胞動力學(xué)

研究揭示了神經(jīng)分化過程中細(xì)胞類型特異性、年齡特異性和腦區(qū)特異性的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并解析了神經(jīng)發(fā)生向膠質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)換過程中的譜系關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)一種三潛能中間祖細(xì)胞（Tri-IPCs），能夠局部產(chǎn)生GABA能神經(jīng)元、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。值得注意的是，多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組層面與Tri-IPCs相似，提示腫瘤細(xì)胞可能劫持發(fā)育程序。

通過整合全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)，研究還發(fā)現(xiàn)自閉癥譜系障礙風(fēng)險(xiǎn)在妊娠中期端腦神經(jīng)元中顯著富集。
DOI：10.1038/s41586-024-08351-7

5、人類妊娠早期神經(jīng)發(fā)育過程中的染色質(zhì)可及性

2024年5月1日，瑞典、荷蘭、美國以及英國學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Chromatin accessibility during human first-trimester neurodevelopment”的研究論文，繪制了人類妊娠早期（孕6-13周）全腦發(fā)育的染色質(zhì)可及性與基因表達(dá)多組學(xué)圖譜，鑒定出135個(gè)細(xì)胞簇并建立順式調(diào)控元件-基因表達(dá)關(guān)聯(lián)。

研究發(fā)現(xiàn)可及區(qū)域數(shù)量隨發(fā)育年齡和神經(jīng)元分化進(jìn)程逐步增加，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識別出神經(jīng)元亞型增強(qiáng)子中轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，并以ESRRB基因?yàn)槔�揭示了浦肯野�?xì)胞譜系的基因激活機(jī)制。研究還將疾病相關(guān)遺傳變異與調(diào)控元件關(guān)聯(lián)，驗(yàn)證了多種疾病的潛在致病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)中腦GABA能神經(jīng)元對重度抑郁癥相關(guān)突變最為易感。

該研究為理解人類早期腦發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制提供了重要參考。
DOI：10.1038/s41586-024-07234-1

6、哺乳動物紋狀體中間神經(jīng)元的保守與變異

2025年11月5日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Conservation and alteration of mammalian striatal interneurons”的研究論文，通過比較10種哺乳動物（涵蓋1.6億年進(jìn)化歷程）的抑制性神經(jīng)元，重新評估了TAC3中間神經(jīng)元的進(jìn)化地位。

研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)TAC3的新生神經(jīng)元群體實(shí)際上是一種祖先型的、源自內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起的保守細(xì)胞類型，不僅存在于靈長類紋狀體，也出現(xiàn)在豬和雪貂的皮層中。針對鼠類的深入分析表明，小鼠通過Tac2基因表達(dá)下調(diào)和Th基因表達(dá)上調(diào)的分子重塑，保留了這一初始神經(jīng)元類型。研究證實(shí)靈長類TAC3與小鼠Th紋狀體中間神經(jīng)元具有同源性，并在小鼠腹內(nèi)側(cè)紋狀體中發(fā)現(xiàn)罕見的Tac2亞群。

這表明端腦抑制性神經(jīng)元的初始類型在進(jìn)化中高度保守，大腦進(jìn)化主要通過神經(jīng)元分布重組和命運(yùn)細(xì)化而非創(chuàng)造全新前體細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。
DOI：10.1038/s41586-025-09592-w

7、人類皮層發(fā)育的譜系解析圖譜

2025年11月5日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Lineage-resolved atlas of the developing human cortex”的研究論文，利用前瞻性譜系追蹤技術(shù)，繪制了涵蓋人類新皮層神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)發(fā)生窗口期的譜系圖譜。

通過對6,402個(gè)祖細(xì)胞進(jìn)行克隆分析，發(fā)現(xiàn)皮層祖細(xì)胞在妊娠中期從谷氨酸能神經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)換為GABA能神經(jīng)發(fā)生，并同步啟動少突膠質(zhì)細(xì)胞生成。研究首次揭示截形放射狀膠質(zhì)細(xì)胞在人類皮層發(fā)育過程中能長期維持谷氨酸能神經(jīng)發(fā)生能力。出乎意料的是，這些晚期產(chǎn)生的谷氨酸能神經(jīng)元表現(xiàn)出深皮層神經(jīng)元分子特征，可能促進(jìn)妊娠中期腦板下區(qū)的擴(kuò)張。

該研究為理解人類特異性皮層發(fā)育的細(xì)胞譜系關(guān)系提供了重要依據(jù)。
DOI：10.1038/s41586-025-09033-8

8、全皮層原位測序揭示輸入依賴性的腦區(qū)特性

2024年4月24日，美國、法國以及加拿大的學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Whole-cortex in situ sequencing reveals input-dependent area identity”的研究論文，通過運(yùn)用高通量原位測序技術(shù)BARseq，對930萬個(gè)細(xì)胞中的104個(gè)細(xì)胞類型標(biāo)記基因進(jìn)行空間表達(dá)分析。

通過單神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組聚類，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)區(qū)域身份可通過轉(zhuǎn)錄組類型組成準(zhǔn)確預(yù)測。研究定義了具有相似轉(zhuǎn)錄組組成的皮質(zhì)模塊，這些模塊與高連接性腦區(qū)高度重疊，表明轉(zhuǎn)錄組特征與連接性存在共同模塊化組織。通過新生期雙眼摘除實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)視覺輸入缺失會導(dǎo)致視覺區(qū)細(xì)胞類型組成譜向同一模塊內(nèi)鄰近腦區(qū)偏移，證明外周輸入對皮質(zhì)模塊內(nèi)腦區(qū)特異性轉(zhuǎn)錄組特征具有銳化作用。

該研究為通過大規(guī)模原位測序解析全腦分子架構(gòu)及其發(fā)育機(jī)制提供了范例。
DOI：10.1038/s41586-024-07221-6

9、大腦發(fā)育與神經(jīng)炎癥的空間動力學(xué)

2025年11月5日，美國、瑞典以及新加坡學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation”的研究論文，采用空間三組學(xué)測序技術(shù)（ATAC–RNA–蛋白、CUT&Tag–RNA–蛋白）與多重免疫熒光成像，構(gòu)建了小鼠出生后（P0-P21）大腦發(fā)育的時(shí)空多組學(xué)圖譜。

研究發(fā)現(xiàn)皮層中特定層狀轉(zhuǎn)錄因子保持染色質(zhì)可及性的時(shí)空持續(xù)性；胼胝體區(qū)域髓鞘基因呈現(xiàn)動態(tài)染色質(zhì)預(yù)激活，且特定投射神經(jīng)元協(xié)調(diào)軸突生成與髓鞘形成。在神經(jīng)炎癥模型中，發(fā)現(xiàn)與發(fā)育過程共享的分子程序：小膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥病灶核心與遠(yuǎn)端區(qū)域均呈現(xiàn)瞬時(shí)激活，同時(shí)表現(xiàn)出保守與特異的炎癥-消退調(diào)控機(jī)制。

該研究通過對比人類發(fā)育數(shù)據(jù)，揭示了大腦發(fā)育與神經(jīng)炎癥的共同與差異機(jī)制，為研究腦功能與疾病提供了多維資源。
DOI：10.1038/s41586-025-09663-y

10、反復(fù)頭部撞擊導(dǎo)致年輕運(yùn)動員神經(jīng)元損失與炎癥反應(yīng)

研究顯示，長期頭部撞擊會導(dǎo)致SPP1陽性炎癥小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血管生成及內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和突觸基因表達(dá)改變，并引起皮層溝回2/3層神經(jīng)元顯著缺失——這些變化與tau病理無關(guān)。研究鑒定出TGFβ1作為介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞互作的關(guān)鍵信號。這些發(fā)現(xiàn)表明，長期頭部撞擊足以誘導(dǎo)持續(xù)性細(xì)胞改變，這可能是tau蛋白沉積的基礎(chǔ)機(jī)制，也為年輕運(yùn)動員的早期病理提供了分子解釋，為慢性創(chuàng)傷性腦病的診斷和治療策略開發(fā)指明了新方向。
DOI：10.1038/s41586-025-09534-6