微納米混懸液制備中自上而下與自下而上方法的比較
一、介紹
本文隸屬于微射流均質(zhì)機(jī)應(yīng)用專題，全文共6500 字，閱讀大約需要 20 分鐘。
摘要
本文系統(tǒng)比較了自上而下（微射流均質(zhì)法）和自下而上（超聲沉淀法）兩種技術(shù)制備布洛芬微納米混懸體的工藝特性與穩(wěn)定性，并評(píng)估了多種穩(wěn)定劑（包括SLS、PVP、Pluronic系列、Tween 80及不同型號(hào)HPMC）的性能差異。研究表明，兩種方法在初始粒徑和短期穩(wěn)定性方面表現(xiàn)相似，其中HPMC類穩(wěn)定劑在減小粒徑和維持穩(wěn)定性方面效果最優(yōu)；微射流法的粒徑與藥物在穩(wěn)定劑中的溶解度密切相關(guān)，而沉淀法則更依賴于穩(wěn)定劑的HLB值。溶解度被證實(shí)是影響儲(chǔ)存過程中奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象及顆粒長大的關(guān)鍵因素。該研究為不同工藝路徑下穩(wěn)定劑的合理選擇提供了理論依據(jù)。
關(guān)鍵詞
微射流均質(zhì)；沉淀；納米混懸液；穩(wěn)定劑；溶解度；親水親油平衡
二、整體框架
三、引言
近年來，高通量篩選和組合化學(xué)等技術(shù)的快速發(fā)展催生了大量高脂溶性、低水溶性的候選藥物，其口服生物利用度低成為制劑開發(fā)的主要瓶頸。納米混懸液通過增大藥物比表面積顯著提高溶解速率，為改善難溶性藥物的遞送效率提供了有效策略。本研究以布洛芬為模型藥物，系統(tǒng)比較了自上而下（微射流均質(zhì)法）與自下而上（超聲沉淀法）兩種納米混懸液制備方法的優(yōu)劣，重點(diǎn)考察了不同穩(wěn)定劑對(duì)顆粒特性、穩(wěn)定性及奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象的影響，以期為納米制劑工藝優(yōu)化與穩(wěn)定劑理性設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。
四、基本流程
五、數(shù)據(jù)表征
六、結(jié)果與討論
超聲沉淀法（自下而上法）
采用超聲沉淀法制備的布洛芬混懸液主要形成針狀顆粒，因此需采用強(qiáng)度加權(quán)粒徑分布進(jìn)行表征。結(jié)果表明，除少數(shù)HPMC樣品外，大部分穩(wěn)定劑制備的顆粒平均粒徑大于1μm（嚴(yán)格來說已超出納米范圍）。
使用沉淀法獲得的不同穩(wěn)定劑布洛芬懸浮液的平均粒徑
微射流均質(zhì)法（自上而下法）
采用微射流均質(zhì)法制備的布洛芬混懸液形成不規(guī)則顆粒，其整體納米化效果優(yōu)于超聲沉淀法，平均粒徑更小。羥丙甲纖維素（HPMC）類穩(wěn)定劑表現(xiàn)最佳，成功將粒徑降至1μm以下，且所有HPMC制劑的X25值均小于500nm。值得注意的是，十二烷基硫酸鈉（SLS）、吐溫80（Tween 80） 和泊洛沙姆F-127（Pluronic F-127） 制備的懸浮液出現(xiàn)粒徑異常增大現(xiàn)象，這與藥物在這些穩(wěn)定劑溶液中的高溶解度密切相關(guān)，暗示可能發(fā)生奧斯特瓦爾德熟化。結(jié)果表明，微射流法雖能有效實(shí)現(xiàn)納米化，但穩(wěn)定劑的選擇仍需考慮其對(duì)藥物溶解度的影響，以避免顆粒生長，而HPMC在兩種方法中均展現(xiàn)出最優(yōu)且穩(wěn)定的性能。
使用微射流法制備的不同穩(wěn)定劑布洛芬懸浮液的平均粒徑
Zeta電位
兩種方法制備的布洛芬混懸液具有相似的Zeta電位特征，表明顆粒表面電荷特性主要受穩(wěn)定劑類型而非制備工藝影響。十二烷基硫酸鈉（SLS）作為離子型穩(wěn)定劑使顆粒表面帶強(qiáng)負(fù)電荷（-60.70至-65.00mV），主要通過靜電穩(wěn)定機(jī)制發(fā)揮作用；而聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆、吐溫80和羥丙甲纖維素（HPMC）等非離子型穩(wěn)定劑則通過空間穩(wěn)定機(jī)制發(fā)揮作用，Zeta電位范圍較窄（-25mV至+2mV）。值得注意的是，HPMC類穩(wěn)定劑能最有效地掩蔽布洛芬顆粒本身的負(fù)電荷（Zeta電位最接近零），證明其形成了最完整緊密的吸附層，這與其在穩(wěn)定性研究中表現(xiàn)出的最佳性能直接相關(guān)。
不同穩(wěn)定劑制備的布洛芬懸浮液的平均Zeta電位
穩(wěn)定劑效果
羥丙甲纖維素（HPMC）在兩類制備方法中均表現(xiàn)出最優(yōu)的穩(wěn)定效果，其分子中的甲氧基疏水基團(tuán)通過與布洛芬顆粒表面的疏水相互作用實(shí)現(xiàn)強(qiáng)力吸附，而親水鏈段則延伸至水相提供空間穩(wěn)定作用。研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定劑選擇準(zhǔn)則因制備方法而異：超聲沉淀法中穩(wěn)定劑效果與其親水親油平衡值（HLB）呈正相關(guān)（低HLB值更有利），而微射流均質(zhì)法中穩(wěn)定劑效果與藥物在其中的溶解度密切相關(guān)（溶解度越低效果越好）。表面能、接觸角等參數(shù)與穩(wěn)定效果無明確相關(guān)性，但Zeta電位結(jié)果表明HPMC能形成最完整的表面覆蓋層，這與其卓越的穩(wěn)定性能直接相關(guān)。該研究為不同制備方法下穩(wěn)定劑的理性選擇提供了重要依據(jù)。
各種羥丙基甲基纖維素的物理化學(xué)性質(zhì)
布洛芬懸浮液粒徑與穩(wěn)定劑HLB值的關(guān)系：(a) 沉淀法，(b) 微射流法。（♦）羥丙甲纖維素（HPMCs），（▲）吐溫80，（●）泊洛沙姆F-127，（■）泊洛沙姆F-68
布洛芬在通過不同方法制備的懸浮液中的溶解度(在25◦C時(shí))
通過微射流法制備的布洛芬懸浮液的粒徑作為在穩(wěn)定劑中的溶解度的函數(shù)
儲(chǔ)存穩(wěn)定性
儲(chǔ)存穩(wěn)定性研究表明，羥丙甲纖維素（HPMC）基制劑在4°C和25°C條件下均能保持7天內(nèi)粒徑穩(wěn)定，而其他穩(wěn)定劑制備的混懸液均出現(xiàn)不同程度粒徑增長。十二烷基硫酸鈉（SLS）、吐溫80和泊洛沙姆F-127由于顯著提高布洛芬溶解度，其粒徑增長主要源于奧斯特瓦爾德熟化機(jī)制；而聚乙烯吡咯烷酮（PVP K-30）和泊洛沙姆F-68則因表面覆蓋不完整導(dǎo)致顆粒聚集。研究發(fā)現(xiàn)高溫（25°C）顯著加速不穩(wěn)定過程，而HPMC同時(shí)具備低增溶效應(yīng)和優(yōu)異空間穩(wěn)定作用，因而表現(xiàn)出最佳的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。該結(jié)果證明，抑制奧斯特瓦爾德熟化和實(shí)現(xiàn)完整表面覆蓋是確保納米混懸液穩(wěn)定的關(guān)鍵因素。
六、結(jié)論
參考文獻(xiàn)
[1] Verma S , Gokhale R , Burgess D J .A comparative study of top-down and bottom-up approaches for the preparation of micro/nanosuspensions[J].Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.
微射流均質(zhì)處理整體解決方案
本文隸屬于微射流均質(zhì)機(jī)應(yīng)用專題，全文共6500 字，閱讀大約需要 20 分鐘。
摘要
本文系統(tǒng)比較了自上而下（微射流均質(zhì)法）和自下而上（超聲沉淀法）兩種技術(shù)制備布洛芬微納米混懸體的工藝特性與穩(wěn)定性，并評(píng)估了多種穩(wěn)定劑（包括SLS、PVP、Pluronic系列、Tween 80及不同型號(hào)HPMC）的性能差異。研究表明，兩種方法在初始粒徑和短期穩(wěn)定性方面表現(xiàn)相似，其中HPMC類穩(wěn)定劑在減小粒徑和維持穩(wěn)定性方面效果最優(yōu)；微射流法的粒徑與藥物在穩(wěn)定劑中的溶解度密切相關(guān)，而沉淀法則更依賴于穩(wěn)定劑的HLB值。溶解度被證實(shí)是影響儲(chǔ)存過程中奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象及顆粒長大的關(guān)鍵因素。該研究為不同工藝路徑下穩(wěn)定劑的合理選擇提供了理論依據(jù)。
關(guān)鍵詞
微射流均質(zhì)；沉淀；納米混懸液；穩(wěn)定劑；溶解度；親水親油平衡
二、整體框架
三、引言
近年來，高通量篩選和組合化學(xué)等技術(shù)的快速發(fā)展催生了大量高脂溶性、低水溶性的候選藥物，其口服生物利用度低成為制劑開發(fā)的主要瓶頸。納米混懸液通過增大藥物比表面積顯著提高溶解速率，為改善難溶性藥物的遞送效率提供了有效策略。本研究以布洛芬為模型藥物，系統(tǒng)比較了自上而下（微射流均質(zhì)法）與自下而上（超聲沉淀法）兩種納米混懸液制備方法的優(yōu)劣，重點(diǎn)考察了不同穩(wěn)定劑對(duì)顆粒特性、穩(wěn)定性及奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象的影響，以期為納米制劑工藝優(yōu)化與穩(wěn)定劑理性設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。
四、基本流程
| 特性 | 自下而上法 (Bottom-Up) | 自上而下法 (Top-Down) |
|---|---|---|
| 方法名稱 | 超聲沉淀法 | 微射流均質(zhì)法 |
| 基本原理 | 將藥物從分子狀態(tài)沉淀成納米顆粒 | 將宏觀大顆粒破碎研磨成納米顆粒 |
| 關(guān)鍵步驟 | 1. 藥物溶解于有機(jī)溶劑（丙酮）中 2. 有機(jī)相注入含穩(wěn)定劑的冰水水相中 3. 全程應(yīng)用探頭超聲處理 4. 真空去除殘余有機(jī)溶劑 |
1. 原料藥分散在含穩(wěn)定劑水相中形成粗混懸液 2. 高速預(yù)均質(zhì)破碎大團(tuán)塊 3. 微射流儀高壓力循環(huán)處理 4. 逐步升壓防堵塞，循環(huán)水浴控溫 |
| 核心要素 | 溶劑/反溶劑、超聲（促進(jìn)混合與納米化）、穩(wěn)定劑（抑制晶體生長） | 高機(jī)械能（高壓、高速碰撞）、穩(wěn)定劑（抑制重新聚集）、控溫（避免過熱） |
| 產(chǎn)物形成方式 | 藥物從無到有構(gòu)建納米顆粒 | 藥物大顆粒被分解為納米顆粒 |
五、數(shù)據(jù)表征
| 表征指標(biāo) | 檢測方法 | 關(guān)鍵細(xì)節(jié)與目的 |
|---|---|---|
| 1. 粒徑分布 | 動(dòng)態(tài)光散射 (DLS) | • 樣品預(yù)處理：使用經(jīng)布洛芬飽和的30%甘油溶液稀釋，防止溶解改變粒徑 • 粘度校正：測量稀釋樣品實(shí)際粘度，輸入儀器確保計(jì)算準(zhǔn)確 • 目的：獲得顆粒群體的平均粒徑及分布寬度（X50, X99），評(píng)價(jià)納米化效果 |
| 2. Zeta 電位 | Zeta Plus 分析儀 | • 樣品預(yù)處理：與粒徑測量相同的稀釋方法，保證一致性 • 目的：測量顆粒表面有效電荷，評(píng)估混懸液靜電穩(wěn)定性。高絕對(duì)值（>｜30mV｜）表明體系更穩(wěn)定 |
| 3. 溶解度和載藥量 | HPLC 分析 | • 樣品預(yù)處理：高速離心分離未溶藥物，0.1μm濾膜過濾上清液 • 分析方法：采用USP NF 2006標(biāo)準(zhǔn)HPLC定量 • 目的： - 溶解度：測定不同穩(wěn)定劑溶液中藥物表觀溶解度，分析與奧斯特瓦爾德熟化的關(guān)聯(lián) - 載藥量：通過初始投藥量和溶解度數(shù)據(jù)，間接評(píng)估體系固含量 |
六、結(jié)果與討論
超聲沉淀法（自下而上法）
采用超聲沉淀法制備的布洛芬混懸液主要形成針狀顆粒，因此需采用強(qiáng)度加權(quán)粒徑分布進(jìn)行表征。結(jié)果表明，除少數(shù)HPMC樣品外，大部分穩(wěn)定劑制備的顆粒平均粒徑大于1μm（嚴(yán)格來說已超出納米范圍）。
其中HPMC K3表現(xiàn)最佳，獲得最小平均粒徑702±106 nm，而泊洛沙姆F-68 效果最差，平均粒徑達(dá)1282±51 nm。
分布分析顯示，只有HPMC類穩(wěn)定劑能將顯著比例（25%）的顆粒穩(wěn)定在500 nm以下，所有穩(wěn)定劑的X50值均小于1μm，X99值小于5μm，說明該方法雖能制備微米級(jí)混懸液，但達(dá)到真正的納米級(jí)別仍具挑戰(zhàn)性，其中HPMC類穩(wěn)定劑展現(xiàn)出最優(yōu)的納米化效果和穩(wěn)定能力。
使用沉淀法獲得的不同穩(wěn)定劑布洛芬懸浮液的平均粒徑微射流均質(zhì)法（自上而下法）
采用微射流均質(zhì)法制備的布洛芬混懸液形成不規(guī)則顆粒，其整體納米化效果優(yōu)于超聲沉淀法，平均粒徑更小。羥丙甲纖維素（HPMC）類穩(wěn)定劑表現(xiàn)最佳，成功將粒徑降至1μm以下，且所有HPMC制劑的X25值均小于500nm。值得注意的是，十二烷基硫酸鈉（SLS）、吐溫80（Tween 80） 和泊洛沙姆F-127（Pluronic F-127） 制備的懸浮液出現(xiàn)粒徑異常增大現(xiàn)象，這與藥物在這些穩(wěn)定劑溶液中的高溶解度密切相關(guān)，暗示可能發(fā)生奧斯特瓦爾德熟化。結(jié)果表明，微射流法雖能有效實(shí)現(xiàn)納米化，但穩(wěn)定劑的選擇仍需考慮其對(duì)藥物溶解度的影響，以避免顆粒生長，而HPMC在兩種方法中均展現(xiàn)出最優(yōu)且穩(wěn)定的性能。
使用微射流法制備的不同穩(wěn)定劑布洛芬懸浮液的平均粒徑Zeta電位
兩種方法制備的布洛芬混懸液具有相似的Zeta電位特征，表明顆粒表面電荷特性主要受穩(wěn)定劑類型而非制備工藝影響。十二烷基硫酸鈉（SLS）作為離子型穩(wěn)定劑使顆粒表面帶強(qiáng)負(fù)電荷（-60.70至-65.00mV），主要通過靜電穩(wěn)定機(jī)制發(fā)揮作用；而聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆、吐溫80和羥丙甲纖維素（HPMC）等非離子型穩(wěn)定劑則通過空間穩(wěn)定機(jī)制發(fā)揮作用，Zeta電位范圍較窄（-25mV至+2mV）。值得注意的是，HPMC類穩(wěn)定劑能最有效地掩蔽布洛芬顆粒本身的負(fù)電荷（Zeta電位最接近零），證明其形成了最完整緊密的吸附層，這與其在穩(wěn)定性研究中表現(xiàn)出的最佳性能直接相關(guān)。
不同穩(wěn)定劑制備的布洛芬懸浮液的平均Zeta電位穩(wěn)定劑效果
羥丙甲纖維素（HPMC）在兩類制備方法中均表現(xiàn)出最優(yōu)的穩(wěn)定效果，其分子中的甲氧基疏水基團(tuán)通過與布洛芬顆粒表面的疏水相互作用實(shí)現(xiàn)強(qiáng)力吸附，而親水鏈段則延伸至水相提供空間穩(wěn)定作用。研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定劑選擇準(zhǔn)則因制備方法而異：超聲沉淀法中穩(wěn)定劑效果與其親水親油平衡值（HLB）呈正相關(guān)（低HLB值更有利），而微射流均質(zhì)法中穩(wěn)定劑效果與藥物在其中的溶解度密切相關(guān)（溶解度越低效果越好）。表面能、接觸角等參數(shù)與穩(wěn)定效果無明確相關(guān)性，但Zeta電位結(jié)果表明HPMC能形成最完整的表面覆蓋層，這與其卓越的穩(wěn)定性能直接相關(guān)。該研究為不同制備方法下穩(wěn)定劑的理性選擇提供了重要依據(jù)。
各種羥丙基甲基纖維素的物理化學(xué)性質(zhì)為了確定穩(wěn)定劑特性對(duì)布洛芬微米/納米混懸液形成的影響，考慮了各種穩(wěn)定劑性質(zhì)，如它們對(duì)界面張力、接觸角、布洛芬溶解度、表面能和親水親油平衡值（HLB）的影響。試圖將藥物的表面能與各種穩(wěn)定劑的表面能關(guān)聯(lián)起來，以幫助納米混懸液穩(wěn)定劑的選擇。然而，未觀察到表面能與形成納米混懸液的能力之間存在相關(guān)性。因此，在這些性質(zhì)中，僅進(jìn)一步考慮了各種穩(wěn)定劑的HLB值及其對(duì)布洛芬溶解度的影響，以與獲得的粒徑數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
表列出了研究中使用的各種非離子穩(wěn)定劑的HLB值。無法比較SLS，因?yàn)镠LB系統(tǒng)不決定離子表面活性劑的功能。HLB是穩(wěn)定劑分子親水性和親脂性的量度。HLB值越低，穩(wěn)定劑親脂性越強(qiáng)，反之亦然。親脂性（疏水性）分子應(yīng)表現(xiàn)出與疏水性布洛芬顆粒相互作用的更高概率，從而實(shí)現(xiàn)更小的粒徑。在使用自下而上方法制備的混懸液情況下，獲得了粒徑與非離子穩(wěn)定劑HLB之間的正相關(guān)（圖4a）。然而，對(duì)于使用微射流均質(zhì)法制備的混懸液，未獲得這種相關(guān)性（圖4b）
布洛芬懸浮液粒徑與穩(wěn)定劑HLB值的關(guān)系：(a) 沉淀法，(b) 微射流法。（♦）羥丙甲纖維素（HPMCs），（▲）吐溫80，（●）泊洛沙姆F-127，（■）泊洛沙姆F-68不同加工條件下穩(wěn)定劑行為的差異可以通過沉淀技術(shù)的某些方面與乳液形成（HLB系統(tǒng)主要是為此開發(fā)的）性質(zhì)相似來解釋，因?yàn)轭w粒是通過相不相容性從溶液中形成的。然而，HLB值不太可能在通過微射流均質(zhì)法制備的納米混懸液中起主導(dǎo)作用。通過微射流均質(zhì)法獲得的粒徑似乎與布洛芬在各種穩(wěn)定劑溶液中的溶解度（25°C）相關(guān)（圖5和6）。對(duì)布洛芬固有水溶性（0.049 mg/ml）影響最小的穩(wěn)定劑（PVP K-30、Pluronic F-68和HPMCs）導(dǎo)致較低的平均粒徑，與顯著增加布洛芬溶解度的穩(wěn)定劑（SLS、Tween 80和Pluronic F-127）相比。
布洛芬在通過不同方法制備的懸浮液中的溶解度(在25◦C時(shí))通過微射流法制備的布洛芬懸浮液的粒徑作為在穩(wěn)定劑中的溶解度的函數(shù)儲(chǔ)存穩(wěn)定性
儲(chǔ)存穩(wěn)定性研究表明，羥丙甲纖維素（HPMC）基制劑在4°C和25°C條件下均能保持7天內(nèi)粒徑穩(wěn)定，而其他穩(wěn)定劑制備的混懸液均出現(xiàn)不同程度粒徑增長。十二烷基硫酸鈉（SLS）、吐溫80和泊洛沙姆F-127由于顯著提高布洛芬溶解度，其粒徑增長主要源于奧斯特瓦爾德熟化機(jī)制；而聚乙烯吡咯烷酮（PVP K-30）和泊洛沙姆F-68則因表面覆蓋不完整導(dǎo)致顆粒聚集。研究發(fā)現(xiàn)高溫（25°C）顯著加速不穩(wěn)定過程，而HPMC同時(shí)具備低增溶效應(yīng)和優(yōu)異空間穩(wěn)定作用，因而表現(xiàn)出最佳的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。該結(jié)果證明，抑制奧斯特瓦爾德熟化和實(shí)現(xiàn)完整表面覆蓋是確保納米混懸液穩(wěn)定的關(guān)鍵因素。
六、結(jié)論
- 自上而下和自下而上兩種過程都給出了具有可比短期穩(wěn)定性的相似初始制劑。
- 穩(wěn)定劑HLB值可以幫助自下而上（超聲沉淀）過程的穩(wěn)定劑選擇，因?yàn)樵撨^程主要是乳化技術(shù)的變體。
- 在自上而下（微射流均質(zhì)）過程中，藥物在穩(wěn)定劑溶液中的溶解度起主導(dǎo)作用。
- 對(duì)于兩種加工方法制成的制劑，藥物在穩(wěn)定劑溶液中的溶解度與儲(chǔ)存期間觀察到的粒徑穩(wěn)定性之間存在關(guān)系。這意味著奧斯特瓦爾德熟化在納米混懸液穩(wěn)定性中起著重要作用。因此，在制備納米混懸液時(shí)，應(yīng)僅使用對(duì)藥物溶解度影響最小/可忽略的穩(wěn)定劑。
- 使用HPMC的空間穩(wěn)定作用足以穩(wěn)定布洛芬微米/納米混懸液7天，因此可以為進(jìn)一步加工制劑提供足夠的準(zhǔn)備時(shí)間。
- 數(shù)據(jù)表明，HPMC分子與布洛芬表面良好相互作用，并導(dǎo)致最佳的表面覆蓋。這可能是其在穩(wěn)定性研究方面優(yōu)異性能的主要原因。然而，需要進(jìn)一步研究HPMC與布洛芬之間的具體相互作用以證實(shí)這一假設(shè)。
參考文獻(xiàn)
[1] Verma S , Gokhale R , Burgess D J .A comparative study of top-down and bottom-up approaches for the preparation of micro/nanosuspensions[J].Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.
微射流均質(zhì)處理整體解決方案
- 高壓均質(zhì)機(jī)在中藥提取液處理中的應(yīng)用
- 石墨烯分散剝離常見工藝與設(shè)備及微射流超高壓均質(zhì)的應(yīng)用優(yōu)勢
- 從物理混合到納米級(jí)重構(gòu)，均質(zhì)機(jī)的技術(shù)突破及其在化妝品行業(yè)的應(yīng)用
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