干法(氣流)與濕法(微射流)自上而下粉碎研磨制備微晶混懸液的比較研究
一、介紹
本文隸屬于氣流粉碎機、微射流均質(zhì)機應用專題，全文共15600 字，閱讀大約需要 60 分鐘。
摘要
自上而下粉碎法因其可擴展性及與自下而上法相比更易于商業(yè)化實施，被廣泛應用于制藥行業(yè)中對原料藥（API）的微粉化。本研究比較了氣流粉碎（干法粉碎）和微射流技術（濕法粉碎）在粉碎吲哚美辛和萘普生中的應用。采用實驗設計（DoE）方法建立了實驗方案，并確定了影響API顆粒平均粒度的關鍵參數(shù)。研究目標是通過兩種技術制備具有相同API、輔料組合、濃度和粒度的混懸液，并對所得混懸液的粒度穩(wěn)定性、固態(tài)形式和形態(tài)進行了研究。兩種技術均成功制備了粒度在1~10 μm范圍內(nèi)且為API最穩(wěn)定固態(tài)形式的混懸液。本研究確立了將顆粒粉碎至目標粒度的關鍵參數(shù)，以及生產(chǎn)微晶的方案，并重點突出了兩種方法之間的差異。
關鍵詞：
活性藥物成分，氣流粉碎，微射流技術，微晶混懸液，穩(wěn)定性，實驗設計
二、整體框架
本篇文章的整體框架如下所示：
三、引言
本研究旨在系統(tǒng)比較干法（氣流粉碎）與濕法（微射流）兩種自上而下技術在制備難溶性藥物（吲哚美辛和萘普生）微粒懸浮液方面的綜合效能。
使用氣流粉碎技術生產(chǎn)微晶混懸液
粉碎設備
設備： 使用圓盤式氣流粉碎機，以氮氣（N₂）作為研磨氣體。
粉碎參數(shù)
通過精密給料器控制API物料的進料速率（MFR, 0.5-20 g/min），通過調(diào)節(jié)氣體流量（GFR, 2.2-9.2 m³/h）來控制研磨壓力。顆粒通過噴嘴加速、在研磨腔內(nèi)發(fā)生碰撞破碎，最終由袋式過濾器收集。
配制方法
方法： 將氣流粉碎得到的API干粉逐步加入到含有穩(wěn)定劑（10 mg/ml Poloxamer 407 和 20 mg/ml Tween 20）的水溶液中。
將配制好的懸浮液分裝至玻璃小瓶中，密封后用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。
氣流粉碎過程的實驗變量
使用微射流技術生產(chǎn)微晶混懸液
預處理
先將原料API粉末（吲哚美辛或萘普生）分散在含有穩(wěn)定劑（10 mg/ml Poloxamer 407 和 20 mg/ml Tween 20）的水溶液中，API濃度為200 mg/ml。
設備： 微射流均質(zhì)機高
均質(zhì)參數(shù)
均質(zhì)壓力：最高壓力30,000 psi（約2000 bar）
交互腔： Z型腔，其最小通道直徑為 87 μm
溫度控制： 使用水/冰浴對物料進行冷卻，嚴格控制入口溫度（10-20°C）和出口溫度（5-15°C），以消除壓產(chǎn)生的高熱對API穩(wěn)定性的影響
樣品儲存
將配制好的懸浮液分裝至玻璃小瓶中，密封后用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。
顆粒表征
五、結(jié)果與討論
氣流粉碎
成功實現(xiàn)粒度控制： 通過DoE方法，成功將吲哚美辛和萘普生的粒度減小至目標范圍（1-10 μm）。
實驗參數(shù)范圍：物料進料速率（MFR）為 0.5-20 g/min，氣體流量（GFR）為 2.2-9.2 m³/h。
關鍵工藝參數(shù)： 統(tǒng)計分析表明，GFR（負相關）和 MFR（正相關） 對中值粒徑（dv50）有最顯著的線性影響，兩者的交互作用也極為重要。而API種類本身的影響在統(tǒng)計上不顯著。
能量與粒度的關系： 在低MFR（0.5 g/min）和高GFR（9.2 m³/h） 的組合下（即高比能量輸入），獲得了最細的顆粒（如實驗1, 6, 18）。反之，高MFR和低GFR（低比能量）則導致研磨不充分（如實驗3, 11, 14）。
形態(tài)與固態(tài)形式： SEM顯示研磨后顆粒形態(tài)變得不規(guī)則，但與原料相比，DSC和XRPD證實即使在高能量輸入下也未發(fā)生無定形化或多晶型轉(zhuǎn)變，成功保持了API最穩(wěn)定的晶型。
萘普生和吲哚美辛在氣流粉碎前后的SEM圖像，氣流粉碎在氣體流速為9.2m3/h(6.6bar) 和質(zhì)量進料速率為0.5 g/min的條件下進行
DSC圖
微射流技術
高效粒度減小： 在固定最高壓力（30,000 psi）下，僅需5個循環(huán)數(shù)（RN=5） 即可將兩種API的懸浮液粒度減小至目標范圍（1-10 μm）。
工藝簡單但有限制： 與氣流粉碎需優(yōu)化多個參數(shù)相比，微射流技術主要通過調(diào)節(jié)RN來控制粒度，過程更簡單。但其對進料粒度有嚴格要求，導致吲哚美辛原料不得不先經(jīng)氣流粉碎預處理。
固態(tài)形式穩(wěn)定：與氣流粉碎一樣，微射流技術也未引發(fā)API的多晶型轉(zhuǎn)變。
通過氣流粉碎和微流化法制備的(A)萘普生和(B)吲哚美辛顆粒的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜
(A)萘普生(B)吲哚美辛，在30000psi下進行，循環(huán)次數(shù)(RN)為40。紅色虛線表示在1−10µm范圍內(nèi)達到目標粒度分布所需的最大dv90值
穩(wěn)定性研究
核心發(fā)現(xiàn)：穩(wěn)定性差異顯著
研究發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)技術是影響懸浮液物理穩(wěn)定性的關鍵因素。
氣流粉碎（JM）懸浮液在所有測試條件下均表現(xiàn)出優(yōu)異的物理穩(wěn)定性，粒度（dv10, dv50, dv90）和跨度（Span）隨時間的變化無顯著統(tǒng)計學意義。
激光衍射測量的(A)萘普生和(B)吲哚美辛顆粒的粒徑分布(PSD)。所示的PSD是針對分別使用氣流粉碎的顆粒構(gòu)成的顆粒懸浮液(懸浮液JM-N-PT和JM-I-PT)以及使用微射流均質(zhì)制備的顆粒懸浮液(懸浮液MZ-N-PT和MZ-I-PT)。
關鍵結(jié)果與觀察：
微射流法制備的萘普生-泊洛沙姆407-吐溫20懸浮液(MZ-N-PT)在制備后立即(第0天)以及在25◦C儲存28天后的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像
對不穩(wěn)定機制的分析：
研究對微射流懸浮液不穩(wěn)定的根本原因進行了探討，提出了幾種可能的機理：
六、結(jié)論
本研究通過系統(tǒng)比較氣流粉碎（干法）與微射流技術（濕法）制備吲哚美辛和萘普生微粒懸浮液，發(fā)現(xiàn)兩種方法雖均能成功制備出1-10 μm且保持藥物穩(wěn)定晶型的懸浮液，但其關鍵差異在于產(chǎn)品穩(wěn)定性：氣流粉碎通過精確控制氣體流量與進料速率，所得懸浮液物理穩(wěn)定性顯著更優(yōu)，輔料兼容性更廣；而微射流技術雖粒度控制效率高，但其高能量輸入易導致顆粒粗化或奧斯特瓦爾德熟化，穩(wěn)定性挑戰(zhàn)較大。因此，若目標產(chǎn)品需長期穩(wěn)定（如長效制劑），氣流粉碎是更可靠的選擇。
參考文獻
[1]Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N , Padrela L ,et al.A comparative study of dry and wet top-down milling approaches for the preparation of microparticle suspensions[J].Powder Technology, 2023, 428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829.
本文隸屬于氣流粉碎機、微射流均質(zhì)機應用專題，全文共15600 字，閱讀大約需要 60 分鐘。
摘要
自上而下粉碎法因其可擴展性及與自下而上法相比更易于商業(yè)化實施，被廣泛應用于制藥行業(yè)中對原料藥（API）的微粉化。本研究比較了氣流粉碎（干法粉碎）和微射流技術（濕法粉碎）在粉碎吲哚美辛和萘普生中的應用。采用實驗設計（DoE）方法建立了實驗方案，并確定了影響API顆粒平均粒度的關鍵參數(shù)。研究目標是通過兩種技術制備具有相同API、輔料組合、濃度和粒度的混懸液，并對所得混懸液的粒度穩(wěn)定性、固態(tài)形式和形態(tài)進行了研究。兩種技術均成功制備了粒度在1~10 μm范圍內(nèi)且為API最穩(wěn)定固態(tài)形式的混懸液。本研究確立了將顆粒粉碎至目標粒度的關鍵參數(shù)，以及生產(chǎn)微晶的方案，并重點突出了兩種方法之間的差異。
活性藥物成分，氣流粉碎，微射流技術，微晶混懸液，穩(wěn)定性，實驗設計
二、整體框架
本篇文章的整體框架如下所示：
三、引言
本研究旨在系統(tǒng)比較干法（氣流粉碎）與濕法（微射流）兩種自上而下技術在制備難溶性藥物（吲哚美辛和萘普生）微粒懸浮液方面的綜合效能。
氣流粉碎機和微射流均質(zhì)機示意圖
通過采用實驗設計（DoE）方法，研究將深入探討不同粉碎機制（干法以碰撞和剪切力為主，濕法疊加空穴效應）對API顆粒關鍵質(zhì)量屬性的影響，包括：①粒度分布（PSD）的控制精度與穩(wěn)定性；②多晶型轉(zhuǎn)化風險與固態(tài)形式穩(wěn)定性；③顆粒形態(tài)特征的變化；④長期儲存中的物理穩(wěn)定性差異。研究結(jié)果將為制藥工業(yè)中基于產(chǎn)品目標特性（如注射懸浮液的可再分散性、口服制劑的溶出度）科學選擇微�；夹g提供關鍵數(shù)據(jù)支持，同時建立針對難溶性藥物微�；臉藴驶に囬_發(fā)路徑。
四、基本流程使用氣流粉碎技術生產(chǎn)微晶混懸液
粉碎設備
設備： 使用圓盤式氣流粉碎機，以氮氣（N₂）作為研磨氣體。
粉碎參數(shù)
通過精密給料器控制API物料的進料速率（MFR, 0.5-20 g/min），通過調(diào)節(jié)氣體流量（GFR, 2.2-9.2 m³/h）來控制研磨壓力。顆粒通過噴嘴加速、在研磨腔內(nèi)發(fā)生碰撞破碎，最終由袋式過濾器收集。
配制方法
方法： 將氣流粉碎得到的API干粉逐步加入到含有穩(wěn)定劑（10 mg/ml Poloxamer 407 和 20 mg/ml Tween 20）的水溶液中。
分散工藝： 先采用磁力攪拌（1000 rpm, 1小時）進行初步潤濕和分散，再使用高剪切分散均質(zhì)機（3000 rpm, 2分鐘）進行強力分散，以打碎可能存在的團聚體，最終形成API濃度為200 mg/ml的均勻懸浮液。
樣品儲存將配制好的懸浮液分裝至玻璃小瓶中，密封后用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。
氣流粉碎過程的實驗變量
使用微射流技術生產(chǎn)微晶混懸液
預處理
先將原料API粉末（吲哚美辛或萘普生）分散在含有穩(wěn)定劑（10 mg/ml Poloxamer 407 和 20 mg/ml Tween 20）的水溶液中，API濃度為200 mg/ml。
分散過程與氣流粉碎法配液階段一致：先磁力攪拌（1000 rpm, 1h），再高剪切分散（3000 rpm, 2min），以確保初始懸浮液均勻無大團聚體。
微射流均質(zhì)設備設備： 微射流均質(zhì)機高
均質(zhì)參數(shù)
均質(zhì)壓力：最高壓力30,000 psi（約2000 bar）
交互腔： Z型腔，其最小通道直徑為 87 μm
溫度控制： 使用水/冰浴對物料進行冷卻，嚴格控制入口溫度（10-20°C）和出口溫度（5-15°C），以消除壓產(chǎn)生的高熱對API穩(wěn)定性的影響
樣品儲存
將配制好的懸浮液分裝至玻璃小瓶中，密封后用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。
顆粒表征
| 表征技術 | 檢測對象 | 核心測量指標/目的 | 關鍵樣品制備方法 | 重要參數(shù)/備注 |
|---|---|---|---|---|
| 激光衍射 | 干粉 & 懸浮液 | PSD (粒度分布): - dv10, dv50 (中值粒徑), dv90 - Span (分布寬度) |
懸浮液： 直接進樣 干粉： 采用漿料法 (Slurry approach)，用Tween 20潤濕后分散在水中 |
設置API的折射率和吸收率 漿料法快速、節(jié)省樣品,但要求API在潤濕劑中溶解度低 |
| 掃描電子顯微鏡 (SEM) | 干粉 & 懸浮液 | 顆粒形態(tài)、表面結(jié)構(gòu)、直觀尺寸觀察 | 干粉： 直接粘附于樣品樁 | 分析前需噴鍍金層以提高導電性 |
| X射線粉末衍射 (XRPD) | 干粉 & 懸浮液 | 固態(tài)形式/晶型鑒定、確認無多晶型轉(zhuǎn)變 | 懸浮液： 滴樣后室溫干燥制成干膜進行測量 | 掃描范圍: 4-50° (2θ) |
| 差示掃描量熱法 (DSC) | 干粉 | 熱行為、熔點、判斷晶型純度、檢測無定形含量 | 取5-10 mg樣品置于打孔鋁坩堝中 | 掃描速率: 5 °C/min 溫度范圍: 25-299 °C (覆蓋API熔點) 氮氣氛 |
五、結(jié)果與討論
氣流粉碎
成功實現(xiàn)粒度控制： 通過DoE方法，成功將吲哚美辛和萘普生的粒度減小至目標范圍（1-10 μm）。
實驗參數(shù)范圍：物料進料速率（MFR）為 0.5-20 g/min，氣體流量（GFR）為 2.2-9.2 m³/h。
關鍵工藝參數(shù)： 統(tǒng)計分析表明，GFR（負相關）和 MFR（正相關） 對中值粒徑（dv50）有最顯著的線性影響，兩者的交互作用也極為重要。而API種類本身的影響在統(tǒng)計上不顯著。
能量與粒度的關系： 在低MFR（0.5 g/min）和高GFR（9.2 m³/h） 的組合下（即高比能量輸入），獲得了最細的顆粒（如實驗1, 6, 18）。反之，高MFR和低GFR（低比能量）則導致研磨不充分（如實驗3, 11, 14）。
形態(tài)與固態(tài)形式： SEM顯示研磨后顆粒形態(tài)變得不規(guī)則，但與原料相比，DSC和XRPD證實即使在高能量輸入下也未發(fā)生無定形化或多晶型轉(zhuǎn)變，成功保持了API最穩(wěn)定的晶型。
萘普生和吲哚美辛在氣流粉碎前后的SEM圖像，氣流粉碎在氣體流速為9.2m3/h(6.6bar) 和質(zhì)量進料速率為0.5 g/min的條件下進行DSC圖微射流技術
高效粒度減小： 在固定最高壓力（30,000 psi）下，僅需5個循環(huán)數(shù)（RN=5） 即可將兩種API的懸浮液粒度減小至目標范圍（1-10 μm）。
工藝簡單但有限制： 與氣流粉碎需優(yōu)化多個參數(shù)相比，微射流技術主要通過調(diào)節(jié)RN來控制粒度，過程更簡單。但其對進料粒度有嚴格要求，導致吲哚美辛原料不得不先經(jīng)氣流粉碎預處理。
固態(tài)形式穩(wěn)定：與氣流粉碎一樣，微射流技術也未引發(fā)API的多晶型轉(zhuǎn)變。
通過氣流粉碎和微流化法制備的(A)萘普生和(B)吲哚美辛顆粒的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜(A)萘普生(B)吲哚美辛，在30000psi下進行，循環(huán)次數(shù)(RN)為40。紅色虛線表示在1−10µm范圍內(nèi)達到目標粒度分布所需的最大dv90值穩(wěn)定性研究
核心發(fā)現(xiàn)：穩(wěn)定性差異顯著
研究發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)技術是影響懸浮液物理穩(wěn)定性的關鍵因素。
氣流粉碎（JM）懸浮液在所有測試條件下均表現(xiàn)出優(yōu)異的物理穩(wěn)定性，粒度（dv10, dv50, dv90）和跨度（Span）隨時間的變化無顯著統(tǒng)計學意義。
微射流（MZ）懸浮液，特別是使用Poloxamer 407/Tween 20穩(wěn)定的萘普生懸浮液（MZ-N-PT），在所有溫度（5°C, 25°C, 40°C）下均表現(xiàn)出顯著的粒度增長（p-value < 0.05）。
激光衍射測量的(A)萘普生和(B)吲哚美辛顆粒的粒徑分布(PSD)。所示的PSD是針對分別使用氣流粉碎的顆粒構(gòu)成的顆粒懸浮液(懸浮液JM-N-PT和JM-I-PT)以及使用微射流均質(zhì)制備的顆粒懸浮液(懸浮液MZ-N-PT和MZ-I-PT)。關鍵結(jié)果與觀察：
微射流懸浮液的問題：
MZ-N-PT懸浮液：在25°C和40°C下，dv10, dv50, dv90均顯著增大；在5°C下，dv50和dv90也顯著增大。
MZ-I-PT懸浮液（吲哚美辛）：在25°C和40°C下，dv10顯著增大，且Span（分布寬度）在所有溫度下均顯著變寬，表明粒度分布變得不再均勻。
穩(wěn)定性改進方案：當將萘普生微射流懸浮液的穩(wěn)定劑更換為PVP K30（即懸浮液 MZ-N-PV）后，粒度增長現(xiàn)象消失，表明穩(wěn)定劑的選擇對于微射流技術至關重要。
晶型穩(wěn)定性：所有懸浮液在28天的儲存期內(nèi)均未發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)變，XRPD證實API始終保持其最穩(wěn)定的晶型。
微射流法制備的萘普生-泊洛沙姆407-吐溫20懸浮液(MZ-N-PT)在制備后立即(第0天)以及在25◦C儲存28天后的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像對不穩(wěn)定機制的分析：
研究對微射流懸浮液不穩(wěn)定的根本原因進行了探討，提出了幾種可能的機理：
-
奧斯特瓦爾德熟化 (Ostwald Ripening)：微射流更高的能量輸入可能產(chǎn)生亞微米級顆粒（如MZ-I-PT的dv10 < 1 μm）。這些小顆粒溶解度更高，會溶解并重新沉積在大顆粒表面，導致平均粒度增大。輔料可能意外增加了API的溶解度，加劇了這一過程。
-
表面缺陷與能量：微射流的高能量輸入可能使顆粒產(chǎn)生更多表面缺陷或無序區(qū)，這些區(qū)域能量更高、更易溶解，為熟化提供了驅(qū)動力。
-
穩(wěn)定劑解吸：高壓剪切力可能妨礙了穩(wěn)定劑（Poloxamer 407/Tween 20）在顆粒表面的有效吸附或?qū)е缕浣馕�，從而降低了靜電或空間穩(wěn)定作用，使得顆粒更容易聚集和生長。
-
SEM證據(jù)支持：對不穩(wěn)定懸浮液（MZ-N-PT）的SEM成像觀察到了顆粒生長和形態(tài)不規(guī)則（如團聚體、表面缺陷），為上述機理提供了直觀證據(jù)。
六、結(jié)論
本研究通過系統(tǒng)比較氣流粉碎（干法）與微射流技術（濕法）制備吲哚美辛和萘普生微粒懸浮液，發(fā)現(xiàn)兩種方法雖均能成功制備出1-10 μm且保持藥物穩(wěn)定晶型的懸浮液，但其關鍵差異在于產(chǎn)品穩(wěn)定性：氣流粉碎通過精確控制氣體流量與進料速率，所得懸浮液物理穩(wěn)定性顯著更優(yōu)，輔料兼容性更廣；而微射流技術雖粒度控制效率高，但其高能量輸入易導致顆粒粗化或奧斯特瓦爾德熟化，穩(wěn)定性挑戰(zhàn)較大。因此，若目標產(chǎn)品需長期穩(wěn)定（如長效制劑），氣流粉碎是更可靠的選擇。
參考文獻
[1]Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N , Padrela L ,et al.A comparative study of dry and wet top-down milling approaches for the preparation of microparticle suspensions[J].Powder Technology, 2023, 428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829.
吸入顆粒制備整體解決方案
微射流均質(zhì)處理整體解決方案
微射流均質(zhì)處理整體解決方案
標簽：
微射流均質(zhì)機
氣流粉碎機
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