Fc工程化大分子靶向血腦屏障關鍵受體的獨特中樞神經系統(tǒng)與分布規(guī)律
本文揭示了Fc工程化大分子靶向血腦屏障關鍵受體（TfR和CD98hc）的獨特中樞神經系統(tǒng)與全身分布規(guī)律。研究團隊通過全組織透明化結合光片顯微鏡技術，首次實現(xiàn)了小鼠全身器官及非人靈長類腦脊髓的3D定量成像，并聯(lián)合流式分選與單細胞測序解析了細胞層級分布特征。結果表明：傳統(tǒng)抗體因無法有效穿透血腦屏障，主要滯留于腦膜和血管周隙；而工程化轉運載體（ATVTfR和ATVCD98hc）能突破屏障限制，實現(xiàn)腦實質細胞的廣泛遞送，為神經退行性疾病治療提供了新策略。
腦部AI分割重建顯示兩類ATV均實現(xiàn)深度滲透：
ATVTfR 皮質和海馬區(qū)分布均勻
ATVCD98hc 在下丘腦弓狀核、最后區(qū)等室周器官富集，與CD98hc/LAT1高表達區(qū)吻合
脊髓成像 顯示ATV在灰質區(qū)顯著富集，而對照IgG僅存在于神經根（腦脊液引流通路）
關鍵對比：即使將對照IgG劑量提高7倍（100 mg/kg vs 15 mg/kg ATVTfR），其腦實質分布仍局限于軟腦膜和血管周隙，證明穿透效率差異非劑量依賴。
03單細胞分辨率定位機制
通過流式分選（FACS）分選Alexa 647+細胞并進行單細胞測序：
對照IgG 99%細胞無信號，僅定位于脈絡叢上皮細胞（血-CSF屏障）和腦膜成纖維細胞
食蟹猴腦脊髓透明化成像證實：
ATVTfR 在直徑<40μm微血管及皮層、下丘腦等區(qū)域高滲透
顛覆傳統(tǒng)認知：證實靜脈注射IgG主要通過CSF旁路進入腦部，無法有效滲透實質
工程化平臺優(yōu)勢：ATV通過受體介導穿胞作用實現(xiàn)實質遞送，且不受劑量限制
03精準醫(yī)療價值
靶向策略優(yōu)化：為不同神經疾�。ㄈ绨柎暮ＤY靶向神經元，神經炎癥靶向膠質細胞）提供平臺選擇依據(jù)
聲明：本文僅用作學術目的。
Khoury N, Pizzo ME, Discenza CB, Joy D, Tatarakis D, Todorov MI, Negwer M, Ha C, De Melo GL, Sarrafha L, Simon MJ, Chan D, Chau R, Chew KS, Chow J, Clemens A, Robles-Colmenares Y, Dugas JC, Duque J, Kaltenecker D, Kane H, Leung A, Lozano E, Moshkforoush A, Roche E, Sandmann T, Tong M, Xa K, Zhou Y, Lewcock JW, Ertürk A, Thorne RG, Calvert MEK, Yu Zuchero YJ. Fc-engineered large molecules targeting blood-brain barrier transferrin receptor and CD98hc have distinct central nervous system and peripheral biodistribution. Nat Commun. 2025 Feb 20;16(1):1822.
重要貢獻者包括：Nathalie Khoury, Michelle E. Pizzo, Claire B. Discenza等作者，研究成果以《Fc-engineered large molecules targeting blood-brain barrier transferrin receptor and CD98hc have distinct central nervous system and peripheral biodistribution》為題，于2025年2月在線發(fā)表。
重要發(fā)現(xiàn)
01光學成像技術揭示全身分布差異
通過全組織透明化結合光片顯微鏡（LSFM），研究團隊對小鼠進行3D全身掃描：
ATVTfR 在骨骼（脛骨、肩胛骨、椎骨）中富集，與紅細胞前體細胞高表達TfR的特性一致ATVCD98hc 在淚腺、腮腺和坐骨神經呈現(xiàn)特異性聚集，拓展了CD98hc的已知分布譜
對照IgG 主要分布于鼻腔粘膜相關淋巴組織等血管滲透性較高區(qū)域
技術突破：采用Alexa Fluor 647標記分子，驗證熒光標記不影響靶向性（通過深度分層分析（0-1350μm）量化腦部滲透梯度。
02全腦3D成像驗證遞送優(yōu)勢腦部AI分割重建顯示兩類ATV均實現(xiàn)深度滲透：
ATVTfR 皮質和海馬區(qū)分布均勻
ATVCD98hc 在下丘腦弓狀核、最后區(qū)等室周器官富集，與CD98hc/LAT1高表達區(qū)吻合
脊髓成像 顯示ATV在灰質區(qū)顯著富集，而對照IgG僅存在于神經根（腦脊液引流通路）
關鍵對比：即使將對照IgG劑量提高7倍（100 mg/kg vs 15 mg/kg ATVTfR），其腦實質分布仍局限于軟腦膜和血管周隙，證明穿透效率差異非劑量依賴。
03單細胞分辨率定位機制
通過流式分選（FACS）分選Alexa 647+細胞并進行單細胞測序：
對照IgG 99%細胞無信號，僅定位于脈絡叢上皮細胞（血-CSF屏障）和腦膜成纖維細胞
ATVTfR 廣泛存在于內皮細胞（80%信號位于毛細血管/靜脈）、星形膠質細胞和神經元ATVCD98hc 主要分布于小膠質細胞和星形膠質細胞終足（需注意解離過程可能低估）
動脈-靜脈軸分析：ATVTfR在毛細血管/小靜脈內皮細胞攝取率顯著高于動脈，與TfR表達梯度一致。
食蟹猴腦脊髓透明化成像證實：
ATVTfR 在直徑<40μm微血管及皮層、下丘腦等區(qū)域高滲透
脊髓灰質 呈現(xiàn)顯著信號富集，分布模式與人類尸檢TfR染色高度相似
技術參數(shù)：采用小麥胚凝集素（WGA-Alexa555）標記血管，實現(xiàn)血管半徑與藥物分布的關聯(lián)分析。
創(chuàng)新與亮點
01突破血腦屏障成像瓶頸
全器官3D定量：首次實現(xiàn)小鼠全身器官（含腦脊髓）的完整3D藥物分布圖譜，克服傳統(tǒng)切片法的空間信息缺失
跨尺度關聯(lián)：從整體器官（LSFM）到單細胞（scRNA-seq）的多層級數(shù)據(jù)關聯(lián)，闡明BBB穿透的細胞機制
跨物種驗證：食蟹猴腦成像證實小鼠模型發(fā)現(xiàn)可轉化至靈長類
02重新定義抗體遞送路徑顛覆傳統(tǒng)認知：證實靜脈注射IgG主要通過CSF旁路進入腦部，無法有效滲透實質
工程化平臺優(yōu)勢：ATV通過受體介導穿胞作用實現(xiàn)實質遞送，且不受劑量限制
03精準醫(yī)療價值
靶向策略優(yōu)化：為不同神經疾�。ㄈ绨柎暮ＤY靶向神經元，神經炎癥靶向膠質細胞）提供平臺選擇依據(jù)
安全性提升：避免傳統(tǒng)抗體在軟腦膜血管周沉積（如Aβ抗體引發(fā)的ARIA副作用）
總結與展望
本研究通過創(chuàng)新性成像技術體系，系統(tǒng)性闡明TfR/CD98hc靶向載體在中樞神經系統(tǒng)的遞送優(yōu)勢：突破血腦屏障限制，實現(xiàn)腦實質細胞的精準遞送。該發(fā)現(xiàn)為神經退行性疾病治療提供了新思路——工程化平臺可顯著提升抗體藥物的腦部生物分布效率，且已通過靈長類實驗驗證轉化潛力。
未來需進一步探索不同治療性載荷（如酶、寡核苷酸）在ATV平臺上的遞送規(guī)律，并優(yōu)化外周器官選擇性以降低脫靶風險。隨著臨床階段TfR靶向藥物（如DNL310）的推進，該平臺有望重塑神經疾病治療格局。
論文信息聲明：本文僅用作學術目的。
Khoury N, Pizzo ME, Discenza CB, Joy D, Tatarakis D, Todorov MI, Negwer M, Ha C, De Melo GL, Sarrafha L, Simon MJ, Chan D, Chau R, Chew KS, Chow J, Clemens A, Robles-Colmenares Y, Dugas JC, Duque J, Kaltenecker D, Kane H, Leung A, Lozano E, Moshkforoush A, Roche E, Sandmann T, Tong M, Xa K, Zhou Y, Lewcock JW, Ertürk A, Thorne RG, Calvert MEK, Yu Zuchero YJ. Fc-engineered large molecules targeting blood-brain barrier transferrin receptor and CD98hc have distinct central nervous system and peripheral biodistribution. Nat Commun. 2025 Feb 20;16(1):1822.
DOI:10.1038/s41467-025-57108-x.
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