食品藥品實驗室冷庫驗證指南
冷鏈（包括冷庫/冷藏箱等）作為藥品、食品等溫度敏感產(chǎn)品儲存的關(guān)鍵設(shè)施，是確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全的重要設(shè)施。本文將全面介紹冷庫驗證的技術(shù)要求，包括首次驗證內(nèi)容、再次驗證內(nèi)容、再驗證周期以及相關(guān)法規(guī)和指南的要求，為制藥企業(yè)GMP、醫(yī)療器械GMP、食品企業(yè)GMP、以及藥品經(jīng)營GSP及相關(guān)行業(yè)冷庫的提供技術(shù)參考。
根據(jù)法規(guī)對藥品儲存條件的定義及要求，今天主要聊下首次驗證以及再驗證需要做的一些確認。
冷庫的首次驗證需要執(zhí)行完整的3Q驗證(IQ/OQ/PQ)。以下是詳細驗證內(nèi)容：
Installation qualification(IQ)安裝確認
IQ應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：
1.文件審查
確認關(guān)鍵部件、儀表、設(shè)備、管道工程和公用設(shè)施（包括電氣）是否已根據(jù)圖紙及規(guī)范進行了正確安裝。
Operational qualification(OQ)運行確認
OQ應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容（若適用）：
1. 系統(tǒng)功能測試：
3.數(shù)據(jù)完整性測試：
在冷庫無負載狀態(tài)下進行不少于48h連續(xù)溫度監(jiān)測記錄間隔不大于5min（GB/T 34399）
溫濕度驗證布點原則：布置探頭（GB/T 34399要求至少9個點）:布置足夠數(shù)量的溫度探頭在倉庫內(nèi)一次性同步布點，確保各測點數(shù)據(jù)同步、有效；每個庫房中均勻性布點數(shù)量不得少于9個，倉間各角及中心位置均需布置測點，每兩個測點的水平間距不得大于5米，垂直間距不得超過2米，庫房每個作業(yè)出入口及風(fēng)機出風(fēng)口區(qū)域至少布置5個測點,庫房中每組貨架或建筑結(jié)構(gòu)的風(fēng)向死角位置至少應(yīng)布置3個測點，特殊區(qū)域應(yīng)布設(shè)溫度監(jiān)測點,包括空調(diào)或制冷設(shè)備回風(fēng)位置、溫度自動監(jiān)測系統(tǒng)測點終端安裝位置、門、窗、燈等位置，溫度監(jiān)測點均應(yīng)布設(shè)在貨位上或貨物可能存放的位置。通過全面溫度分布測試，確認各點溫度均能保持在設(shè)定范圍內(nèi)，精準確認庫房內(nèi)各區(qū)域的溫度偏差、均勻度及波動度是否達標(biāo)。
常見標(biāo)準：溫度上下限等具體指標(biāo)的指定，需結(jié)合URS和法規(guī)（若適用），首次驗證中有些會參考（GB/T 34399）將溫度偏差、均勻度、波動度作為驗收標(biāo)準之一。那么其他法規(guī)、指南比如GSP、WHO、PDA、ISPE對布點的要求都有著科學(xué)的描述，對于一些大型庫房，按GSP和GB/T 的要求，那個布點數(shù)量可就太多了
Performance qualification(PQ)性能確認
PQ應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：
1.驗證冷庫在實際使用條件下的性能
模擬實際存儲條件，冷庫裝載至最大容量(通常≥80%)，在指定負載下，進行負載溫度分布測試
溫濕度驗證布點原則:溫度探頭布置應(yīng)考慮最冷點和最熱點，測試傳感器應(yīng)按方案預(yù)先定義的位置進行放置（方案應(yīng)包括一個顯示測試傳感器位置的圖表）需根據(jù)空氣供應(yīng)的方式（頂送還是側(cè)送等）以及托盤架、桶、罐等的方位和方向，確定空氣流動的限制。然后在空氣流動受限或風(fēng)險區(qū)域增加一些額外的溫度探頭。測試持續(xù)時間建議至少48小時，涵蓋極端外部環(huán)境條件。如果存貯區(qū)域受到季節(jié)溫度波動的影響，則需要在各區(qū)域至少進行2次溫度分布研究，以觀察季節(jié)性波動產(chǎn)生的影響。一般來說，一個在最冷季節(jié)另一個在最熱季節(jié)，因為這樣可以代表最差情形。這樣可以知道進行溫度分布研究的區(qū)域是否可以在全年維持穩(wěn)定的溫度。一般來說，對于低溫間和冷凍間不需要做兩季研究。對于新建庫房，初次驗證可能不在極端天氣，沒關(guān)系，可以在驗證策略中定義清楚，等到了極端天氣時，進行補充驗證即可。（對于設(shè)在常溫庫或者陰涼庫內(nèi)的冷庫，庫房內(nèi)能夠按照常溫、陰涼的要求保證環(huán)境溫度，就不需要在高溫或低溫等極端外部環(huán)境條件下保溫效果的評估。）
2.斷電測試
冷庫的再驗證是確保其持續(xù)符合設(shè)計標(biāo)準、滿足藥品/食品等儲存要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通常需定期（如每年一次）或重大變更后進行。以下是冷庫再驗證的核心內(nèi)容框架：
通常在以下情況執(zhí)行：
1.定期再驗證內(nèi)容
定期再驗證可適當(dāng)簡化，主要內(nèi)容包括：
- 分析溫度偏離事件及糾正措施有效性
- 報警功能測試(高低溫報警、斷電報警等)
- 數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)測試
- 模擬常規(guī)儲存條件進行溫度分布驗證
- 可考慮使用典型負載而非最大負載(基于風(fēng)險評估)
2.變更后的再驗證
發(fā)生以下變更時應(yīng)進行再驗證：
- 需執(zhí)行與更換設(shè)備相關(guān)的IQ/OQ/PQ測試
- 需重新進行溫度分布測試及負載測試
- 需在新的溫度設(shè)定點進行驗證
3.再驗證周期
在標(biāo)準文件GB/T34399中對于溫控倉庫有定期進行驗證的要求，以及在冬季和夏季極端環(huán)境下的溫度保障能力的確認和當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)進行空載及滿載性能確認：
冷鏈醫(yī)療器械的冷庫在《醫(yī)療器械經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》對冷鏈醫(yī)療器械的冷庫要求與GSP類似，要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)對冷庫、冷柜等貯存設(shè)施設(shè)備，冷藏冷凍、保溫等運輸設(shè)施設(shè)備，以及溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)進行使用前驗證、定期驗證和停用時間超過規(guī)定時限情況下的驗證。
針對自動化立體倉庫溫度場分布驗證的核心需求，建議在WMS（倉儲管理系統(tǒng)）與WCS（倉儲控制系統(tǒng)）的集成架構(gòu)中，設(shè)計指定入庫功能，為季度溫度分布驗證提供協(xié)助，有效提升驗證執(zhí)行工作效率；尋找專業(yè)的第三方冷鏈溫度驗證公司，并通過實施以上驗證內(nèi)容和要求、操作要點及合格判定標(biāo)準，可全面確保冷庫設(shè)施、設(shè)備的安裝、運行及性能達到規(guī)定的溫控標(biāo)準，為藥品在冷鏈存儲過程中的質(zhì)量與安全提供堅實保障是非常的必要的。
參考法規(guī)/指南文件：
根據(jù)法規(guī)對藥品儲存條件的定義及要求，今天主要聊下首次驗證以及再驗證需要做的一些確認。
冷庫的首次驗證需要執(zhí)行完整的3Q驗證(IQ/OQ/PQ)。以下是詳細驗證內(nèi)容：
Installation qualification(IQ)安裝確認
IQ應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：
1.文件審查
- 設(shè)計文件、施工圖紙審核
- 設(shè)備清單與到貨驗收記錄
- 設(shè)備制造商提供的技術(shù)資料(說明書、合格證等)
- 儀表的校準
確認關(guān)鍵部件、儀表、設(shè)備、管道工程和公用設(shè)施（包括電氣）是否已根據(jù)圖紙及規(guī)范進行了正確安裝。
- 確認是否已根據(jù)預(yù)先定義的標(biāo)準進行了正確安裝（包括軟件及硬件）
- 冷庫結(jié)構(gòu)完整性檢查(墻體、頂板、地板、門等)
- 制冷系統(tǒng)安裝檢查(壓縮機、冷凝器、蒸發(fā)器、管路等)
- 控制系統(tǒng)安裝檢查(溫控器、傳感器、報警系統(tǒng)等)
- 備用電源系統(tǒng)檢查(UPS或發(fā)電機)
- 供電系統(tǒng)容量與穩(wěn)定性驗證
- 冷卻水系統(tǒng)(如適用)參數(shù)驗證
Operational qualification(OQ)運行確認
OQ應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容（若適用）：
1. 系統(tǒng)功能測試：
- 確認系統(tǒng)功能可以正常使用
- 化霜功能測試(適用冷凍庫)
- 門開啟報警測試
- 備用電源切換測試
- 參數(shù)設(shè)置可以適當(dāng)程度地進行挑戰(zhàn)性測試(如邊界、范圍、限制、無效輸入測試等),以確認系統(tǒng)可以處理不正確的輸入或規(guī)避不正確的使用導(dǎo)致的風(fēng)險溫度控制精度測：
- 多點溫度監(jiān)測系統(tǒng)測試
- 報警功能測試(高溫、低溫、斷電等)
- 數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)測試
3.數(shù)據(jù)完整性測試：
- 用戶管理及權(quán)限管理確認
- 安全策略的確認（比如賬戶密碼累計錯誤次數(shù)、密碼策略、自動注銷功能）
- 設(shè)備運行測試
- 電子簽名確認
- 審計追蹤確認：確認審計追蹤數(shù)據(jù)是否涵蓋了全部操作記錄，以使其滿足ALOCOA+的要求，該功能不可關(guān)閉、刪除或修改，如果管理員可以，則審計追蹤應(yīng)該生成信息記錄此類事件
- 系統(tǒng)安全性確認：斷電前后參數(shù)是否一致，數(shù)據(jù)是否丟失
- 電子記錄一致性確認：確認設(shè)備打印數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)的一致性
- 確認時鐘的準確性。
- 數(shù)據(jù)可備份，備份數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)一致，可還原，還原后的數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)一致
在冷庫無負載狀態(tài)下進行不少于48h連續(xù)溫度監(jiān)測記錄間隔不大于5min（GB/T 34399）
溫濕度驗證布點原則：布置探頭（GB/T 34399要求至少9個點）:布置足夠數(shù)量的溫度探頭在倉庫內(nèi)一次性同步布點，確保各測點數(shù)據(jù)同步、有效；每個庫房中均勻性布點數(shù)量不得少于9個，倉間各角及中心位置均需布置測點，每兩個測點的水平間距不得大于5米，垂直間距不得超過2米，庫房每個作業(yè)出入口及風(fēng)機出風(fēng)口區(qū)域至少布置5個測點,庫房中每組貨架或建筑結(jié)構(gòu)的風(fēng)向死角位置至少應(yīng)布置3個測點，特殊區(qū)域應(yīng)布設(shè)溫度監(jiān)測點,包括空調(diào)或制冷設(shè)備回風(fēng)位置、溫度自動監(jiān)測系統(tǒng)測點終端安裝位置、門、窗、燈等位置，溫度監(jiān)測點均應(yīng)布設(shè)在貨位上或貨物可能存放的位置。通過全面溫度分布測試，確認各點溫度均能保持在設(shè)定范圍內(nèi)，精準確認庫房內(nèi)各區(qū)域的溫度偏差、均勻度及波動度是否達標(biāo)。
常見標(biāo)準：溫度上下限等具體指標(biāo)的指定，需結(jié)合URS和法規(guī)（若適用），首次驗證中有些會參考（GB/T 34399）將溫度偏差、均勻度、波動度作為驗收標(biāo)準之一。那么其他法規(guī)、指南比如GSP、WHO、PDA、ISPE對布點的要求都有著科學(xué)的描述，對于一些大型庫房，按GSP和GB/T 的要求，那個布點數(shù)量可就太多了
Performance qualification(PQ)性能確認
PQ應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：
1.驗證冷庫在實際使用條件下的性能
模擬實際存儲條件，冷庫裝載至最大容量(通常≥80%)，在指定負載下，進行負載溫度分布測試
溫濕度驗證布點原則:溫度探頭布置應(yīng)考慮最冷點和最熱點，測試傳感器應(yīng)按方案預(yù)先定義的位置進行放置（方案應(yīng)包括一個顯示測試傳感器位置的圖表）需根據(jù)空氣供應(yīng)的方式（頂送還是側(cè)送等）以及托盤架、桶、罐等的方位和方向，確定空氣流動的限制。然后在空氣流動受限或風(fēng)險區(qū)域增加一些額外的溫度探頭。測試持續(xù)時間建議至少48小時，涵蓋極端外部環(huán)境條件。如果存貯區(qū)域受到季節(jié)溫度波動的影響，則需要在各區(qū)域至少進行2次溫度分布研究，以觀察季節(jié)性波動產(chǎn)生的影響。一般來說，一個在最冷季節(jié)另一個在最熱季節(jié)，因為這樣可以代表最差情形。這樣可以知道進行溫度分布研究的區(qū)域是否可以在全年維持穩(wěn)定的溫度。一般來說，對于低溫間和冷凍間不需要做兩季研究。對于新建庫房，初次驗證可能不在極端天氣，沒關(guān)系，可以在驗證策略中定義清楚，等到了極端天氣時，進行補充驗證即可。（對于設(shè)在常溫庫或者陰涼庫內(nèi)的冷庫，庫房內(nèi)能夠按照常溫、陰涼的要求保證環(huán)境溫度，就不需要在高溫或低溫等極端外部環(huán)境條件下保溫效果的評估。）
2.斷電測試
- 斷電測試的目的是為設(shè)備故障或外部供電中斷的情況下應(yīng)急處理措施提供依據(jù)。
- 推薦空載或滿載溫度分布測試完成后，關(guān)閉電源。監(jiān)測冷庫的保溫性能，記錄第一個溫度記錄儀超過溫度上限的時間，即冷庫的保溫時間。輸出至SOP，如果發(fā)生停電這種偏差，用于指導(dǎo)有多長時間來尋找備用的的設(shè)施設(shè)備來轉(zhuǎn)移產(chǎn)品。
- 斷電測試的兩種方法（取決于溫度記錄的功能）：
- 斷電至溫度低超標(biāo)：斷電后連續(xù)記錄存儲區(qū)域溫度，當(dāng)溫度超出范圍的時間，恢復(fù)供電，確定恢復(fù)至可接受溫度范圍的時間。
- 固定斷電時間：對于設(shè)備故障或斷電保溫測試，由于超溫風(fēng)險較高，可考察設(shè)備停運后變化最快測點的溫度接近溫控限度的時長（如由5℃升高至7℃的時長），預(yù)先確定一個固定的斷電時間，如斷電2小時，不管存儲區(qū)域溫度要求有沒有超出要求的范圍，恢復(fù)供電，確定存儲區(qū)域恢復(fù)至可接受溫度范圍所需要的時間，據(jù)此判斷超溫時限作為性能確認結(jié)果。（適用于已經(jīng)存儲了商業(yè)化產(chǎn)品而無法進行斷電測試的情況）。
- 開門測試的目的是為以后的開門作業(yè)提供依據(jù)，開門測試應(yīng)確保庫門全開，如有多個庫門應(yīng)逐一測試（即庫內(nèi)溫度恢復(fù)正常穩(wěn)定后再進行下一庫門的測試）；確定導(dǎo)致任一測點超溫的最短開門時間。PDA推薦開門測試在滿載時進行。
- 開門測試到底空載做？還是滿載做？法規(guī)沒有要求，ISPE和WHO建議在空載和滿載狀態(tài)下分別做開門測試，PDA是滿載狀態(tài)下進行，有如下2點考慮
- 空載：模擬最低熱質(zhì)量，因為熱質(zhì)量越大，溫度越穩(wěn)定
- 最大裝載：模擬最差情況下的氣流干擾
冷庫的再驗證是確保其持續(xù)符合設(shè)計標(biāo)準、滿足藥品/食品等儲存要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通常需定期（如每年一次）或重大變更后進行。以下是冷庫再驗證的核心內(nèi)容框架：
通常在以下情況執(zhí)行：
1.定期再驗證內(nèi)容
定期再驗證可適當(dāng)簡化，主要內(nèi)容包括：
- 系統(tǒng)回顧
- 分析溫度偏離事件及糾正措施有效性
- 關(guān)鍵功能測試
- 報警功能測試(高低溫報警、斷電報警等)
- 數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)測試
- 溫度分布測試
- 負載測試
- 模擬常規(guī)儲存條件進行溫度分布驗證
- 可考慮使用典型負載而非最大負載(基于風(fēng)險評估)
2.變更后的再驗證
發(fā)生以下變更時應(yīng)進行再驗證：
- 設(shè)備更換
- 需執(zhí)行與更換設(shè)備相關(guān)的IQ/OQ/PQ測試
- 結(jié)構(gòu)修改
- 需重新進行溫度分布測試及負載測試
- 用途變更
- 需在新的溫度設(shè)定點進行驗證
3.再驗證周期
在標(biāo)準文件GB/T34399中對于溫控倉庫有定期進行驗證的要求，以及在冬季和夏季極端環(huán)境下的溫度保障能力的確認和當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)進行空載及滿載性能確認：
- 庫房初次使用前；
- 庫房改造后再次使用前；
- 庫房停用超過確定的最大時限再啟用前。
冷鏈醫(yī)療器械的冷庫在《醫(yī)療器械經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》對冷鏈醫(yī)療器械的冷庫要求與GSP類似，要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)對冷庫、冷柜等貯存設(shè)施設(shè)備，冷藏冷凍、保溫等運輸設(shè)施設(shè)備，以及溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)進行使用前驗證、定期驗證和停用時間超過規(guī)定時限情況下的驗證。
針對自動化立體倉庫溫度場分布驗證的核心需求，建議在WMS（倉儲管理系統(tǒng)）與WCS（倉儲控制系統(tǒng)）的集成架構(gòu)中，設(shè)計指定入庫功能，為季度溫度分布驗證提供協(xié)助，有效提升驗證執(zhí)行工作效率；尋找專業(yè)的第三方冷鏈溫度驗證公司，并通過實施以上驗證內(nèi)容和要求、操作要點及合格判定標(biāo)準，可全面確保冷庫設(shè)施、設(shè)備的安裝、運行及性能達到規(guī)定的溫控標(biāo)準，為藥品在冷鏈存儲過程中的質(zhì)量與安全提供堅實保障是非常的必要的。
參考法規(guī)/指南文件：
- 國家藥品監(jiān)督管理局. 衛(wèi)生部令第79號，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 [S]. 2010.
- GSP附錄5確認與驗證
- GB/T34399-2017《醫(yī)藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設(shè)施設(shè)備驗證 性能確認技術(shù)規(guī)范》（2018）
- EU Good Distribution Practice of medical products for human use 2013
- USP <1079>良好的儲存和分銷實踐
- WHO TRS 961附件 9：對時間和溫度敏感的藥品儲存和運輸指南范本
- WHO《良好儲存與運輸規(guī)范》征求意見稿（2019）
- PDA TR64有源溫度控制系統(tǒng)：確認指南（2013）
- ISPE HVAC指南中溫度分布指南（2009）
- JJF 1101-2019 環(huán)境試驗設(shè)備溫度、濕度參數(shù)校準規(guī)范
- ISPE GPG ：Controlled Temperature Chamber Mapping and Monitoring
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